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来源：广州中医药大学 作者： 魏秀丽|邓高丕 发布时间：2015/4/22 16:44:16 浏览人次：1561
中文摘要
目的 研究血清β﹣HCG、E2、P和E2/P对早期先兆流产、输卵管妊娠的中医辨病与辩证及其预后的影响，探讨上述妊娠疾病中医辨病辨证的某些客观依据，并利于疾病的早期诊断、治疗和预后判断。
方法 收集2005年1月至2008年3月就诊于广州中医药大学第一附属医院妇科的输卵管妊娠（已破损期——胎元阻络型64例、胎瘀阻滞型4例、未破损期——气血亏脱型9例、正虚血瘀型39例、瘀结成癥型4例）、早期先兆流产（肾虚型55例，气血两虚46例，血热8例，血瘀39例）、正常早孕28例的住院病人，按上述三个病种十个证型分为十个组，采用回顾性的病例-对照研究（case-control study）方法，分析上述各病证型中的血β-HCG定量、E2、P以及E2/P的差异。用SPSS13.0软件包进行统计分析，比较用秩和检验、方差分析、独立样本t检验。
结果 对正常早孕、输卵管妊娠（异位妊娠）、早期先兆流产三组β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)比较的秩和检验显示三组在统计学上有差异P<0.01,通过对每两组独立样本的秩和检验显示三组均有明显的差异p<0.017。e2（雌二醇）正常早孕组、早期先兆流产组及输卵管妊娠（异位妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017。P（孕酮） 正常早孕组与输卵管妊娠（异位妊娠）组之间、早期先兆流产组与输卵管妊娠（异位妊娠）组之间有统计学差异P<0.017。e2 /P(比值) 早期先兆流产组及输卵管妊娠（异位妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017。β-hcg定量(人绒毛膜促性腺激素)、e2（雌二醇）、P（孕酮）在输卵管妊娠（异位妊娠）中医辨证分型上均无统计学意义（P>0.05），但E2 /P(比值)有统计学意义（P<0.05）。< span="">
早期先兆流产中流产和活胎组比较中β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)和P（孕酮）组有统计学差异（P<0.05）。< span="">
输卵管妊娠（异位妊娠）手术及保守治疗其β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)和E2（雌二醇）分别P=0.013<0.05，p=0.036<0.05有统计学差异。< span="">
结论 本研究通过对2005年3月至2008年3月在广州中医药大学第一附属医院妇科住院的早期先兆流产、输卵管妊娠患者及正常早孕者进行回顾性研究，初步得出以下结论：
1. β-HCG定量和E2在正常早孕、输卵管妊娠、早期先兆流产之间有着广泛的明显的差别，可以为临床的妊娠早期的鉴别诊断提供一定依据，而且两者在输卵管妊娠结局（保守和手术）有一定差异，所以对输卵管妊娠的治疗方式的选择上有一定的指导意义。
2. β-HCG定量、P在早期先兆流产流产和活胎的不同结局中，有着明显的差异性，可以指导临床中早期先兆流产的预后。
3. β-HCG定量、E2、P在早期先兆流产和异位妊娠的中医辨证分型方面没有明显差异，可能与样本不够大，辨证标准不可能做到完全一致等有一定关系，而E2/P在异位妊娠中的中医辨证分型有差异性，可能跟异位妊娠有无破损有关，但无法从而判定预后。
引 言
正常妊娠时，受精卵应着床于子宫腔前后壁或宫底的内膜中，若受精卵着床于正常子宫腔以外的其它地方，统称为异位妊娠[1]。由于异位妊娠绝大多数着床于子宫以外，95％以上发生在输卵管内，故习惯又称宫外孕。我们研究的是异位妊娠中占绝大多数的输卵管妊娠。中医古籍中没有“异位妊娠”和“宫外孕”的病名，而在停经腹痛、妊娠腹痛、少腹瘀血、经漏、经闭及癥瘕中有类似症状的论述。
早期先兆流产是指妊娠12周前、先出现少量阴道流血，继之常出现阵发性下腹痛或腰背痛，妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，妊娠产物未排出，子宫大小与停经周数相符，妊娠有希望继续者。妊娠期间，阴道不时有少量出血，时出时止，或淋漓不断，而无腰酸腹痛、小腹坠胀等现象者，称为胎漏，亦称为胞漏，或漏胎。首见于《脉经》。若妊娠期间腰酸、腹痛、下坠或伴有少量阴道出血者，称为胎动不安。首见于《诸病源候论》。中医学所说的胎漏与胎动不安，相当于西医学的先兆流产、先兆早产范畴。
众所周知，异位妊娠是严重威胁妇女生命安全的急腹症，早年病死率高达69%,但近年来因异位妊娠病死者已属少见，1989年Tawsan等报告的病死率为0.5％，这个巨大的变化，说明异位妊娠的诊断和治疗技术有了极大的进步。在过去10年里，异位妊娠的发生率有增高趋势，据美国疾病控制中心1986年报告，在美国宫外孕已成为妇女死亡第二大原因，而延误诊断及治疗是引起死亡的重要原因[2]。所以早期诊断对于输卵管妊娠的治疗方法选择至关重要，也是减少患者因输卵管妊娠流产或破裂引起腹腔内大出血而危及生命的重要因素。早期诊断可使患者可以选择非手术疗法治疗，使患者避免了因手术而承受的痛苦，杜绝术后并发症，同时最大限度保全患者的生育功能。早期诊断输卵管妊娠主要需与先兆流产相鉴别，往往在临床上对于不典型的病例早期鉴别较困难，而对于有生育要求的病例盲目安胎，延误输卵管妊娠的诊断，造成输卵管妊娠治疗上的被动。血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P在输卵管妊娠与先兆流产间是否有明显不同，文献研究较少。输卵管妊娠中医可分为未破损期、已破损期两期，各期又有不同的证型，各种证型的辨证指导着中医的治疗，对于证型的辨证分类是否有客观的实验室依据，是否在激素水平上有所区别，目前未见文献报道。
西医学的早期先兆流产在中医学上表现为不同的证型，这些证型在血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P是否有明显不同，目前文献缺乏研究。
本研究还设置了正常早孕组作为对照组，来进一步研究证实异位妊娠、早期先兆流产在上述性激素中的差异。
本研究通过对输卵管妊娠5个不同证型（未破损期——胎元阻络型、胎瘀阻滞型，已破损期——气血亏脱型、正虚血瘀型、瘀结成癥型）、早期先兆流产4个不同证型（肾虚型、气血两虚型、血热型、血瘀型）、正常早孕一个组的病例-对照研究，并以正常早孕组为对照，研究β﹣HCG、E2、P和E2/P对造早期先兆流产、输卵管妊娠的中医辨病与辩证及其预后的影响，探讨上述妊娠疾病中医辨病辨证的某些客观依据，进一步分析它们在临床诊断、预后和治疗上的意义。
上篇：文献研究
一、中医学对输卵管妊娠病因病机的认识
中医学认为妇女冲任气血调和，则胎孕正常；如冲任不和、气血失调、孕卵运行受阻，可导致胎孕输卵管。中医古籍无“异位妊娠”、“宫外孕”的病名记录，但从其临床症状体征，可以归属于祖国医学的“停经腹痛”、“妊娠腹痛”、“崩痛”、“癥瘕”等范畴。输卵管妊娠的病机为宿有少腹瘀滞，冲任胞络通而不畅，或与先天肾气不足有关，其实质是血瘀少腹实证。主要有以下三方面：
气滞血瘀：素性忧郁，或七情内伤，情怀不畅，肝郁气机不畅，气滞血瘀，或因经期产后，血室空虚，邪毒乘虚内侵，阻遏经脉，导致气滞血瘀，经期产后余血未净而合阴阳，精浊与余血相搏为瘀，瘀阻冲任，胞脉失畅，孕卵受阻，不能运达胞宫，而成输卵管妊娠。
正虚血瘀：先天不足或后天房劳伤肾，大病久病“穷必及肾”，以致肾虚，肾虚元气不足，无力运血则血瘀，以至孕卵不能及时运达胞宫，而成输卵管妊娠。
痰湿瘀阻：过食膏梁厚味，痰湿内生，或肝旺克脾，或肾阳虚不能温暖脾土，脾虚水湿不化，湿聚成痰，或肝郁化火，炼液成痰；或肝郁气机不利，气滞水停，聚液成痰。痰湿流往下焦与瘀搏结，阻滞冲任，孕后孕卵不能及时运回胞宫，而成输卵管妊娠。
总之，输卵管妊娠的发生，一因虚，主要是脾肾气虚，不能把孕卵及时送达胞宫；二因阻，孕卵受到阻滞，不能送达胞宫。由于孕卵未能移行至胞宫，而居于胞脉，久而胞脉破损，血溢妄行，离经之血瘀积少腹，气机阻滞，不通则痛，形成少腹血瘀证。如出血过多，气随血脱而形成阴阳离决之危症。
二、西医学对输卵管妊娠病因病机的认识
西医研究认为异位妊娠的原因是多方面的，常见有盆腔炎、盆腔手术、输卵管发育不良或功能异常、IUD、受精卵游走等。异位妊娠以输卵管为最常见，占异位妊娠的95％左右，种种原因引起受精卵的正常运行受阻而使其在宫腔以外处着床，受精卵在异处着床以后，由于环境狭小，内膜功能不完善，当孕卵生长发育到一定时候，即可发生输卵管妊娠破裂或流产，造成持续或反复出血。可形成输卵管、盆腔腹腔血肿，严重时可以引起休克，危及生命。偶尔破裂或流产的胚胎成活，继续在腹腔内生长发育，成为继发性腹腔妊娠。若输卵管妊娠破裂后病程较长，血肿与周围织织粘连，可形成陈旧性宫外孕。
1、输卵管炎症：输卵管炎症是输卵管妊娠的主要病因，可分为输卵管粘膜炎和输卵管周围炎。输卵管粘膜炎轻者可使粘膜皱壁粘连，管腔变窄，或使纤毛功能受损，从而导致受精卵在输卵管内运行受阻而于该处着床；输卵管周围炎病变主要在输卵管浆膜层或浆肌层，常造成输卵管周围粘连，输卵管扭曲，管腔狭窄，管壁肌蠕动减弱，影响受精卵的运行。淋菌及沙眼衣原体所致的输卵管炎常累及粘膜，而流产或分娩后感染往往引起输卵管周围炎。结节性输卵管峡部炎是一种特殊类型的输卵管炎。该病变的输卵管粘膜上皮呈憩室样向肌壁内伸展，肌壁发生结节性增生，使输卵管近端肌层肥厚，影响其蠕动功能，导致受精卵运行受阻，容易发生输卵管妊娠。
2、输卵管手术史：输卵管手术史及输卵管绝育史者，输卵管妊娠的发生率为10～20％。尤其是腹腔镜下电凝输卵管及硅胶环套术绝育，可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术，输卵管可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术、输卵管成形术（输卵管吻合术或输卵管造口术）者，再妊娠时，输卵管妊娠的可能性亦增加。
3、输卵管发育不良或功能异常：输卵管过长、肌层发育差、粘膜纤毛缺乏、双输卵管、憩室或有副伞等，均可造成输卵管妊娠。输卵管功能（包括蠕动、纤毛活动以及上皮细胞的分泌）受雌、孕激素调节。若调节失败，可影响受精卵的正常运行。此外，精神因素可引起输卵管痉挛和蠕动异常，干扰受精卵运送。
4、辅助生殖技术：近年来随着辅助生育技术的应用，使输卵管妊娠的发生率增加。既往少见的异位妊娠（如卵巢妊娠、宫颈妊娠、腹腔妊娠）的发生率增加。1998年美国报道因助孕技术的应用所致异位妊娠的发生率为2.8％。
5、避孕失败：宫内节育器避孕失败，发生输卵管妊娠的机会较大。
6、其他：子宫肌瘤或卵巢肿瘤压迫输卵管，影响输卵管管腔通畅，使受精卵运行受阻。输卵管子宫内膜异位症可增加受精卵着床于输卵管的可能性。
三、中医学对早期先兆流产病因病机的认识
早期先兆流产属中医胎漏、胎动不安范畴。中医认为胎漏、胎动不安病因有胎元、母体两方面。
胎元方面：因夫妻之精气不足，虽能两精相合，但很难摄精成胎，或成胎后胎元不固，甚或胎元有缺陷，胎多不能成实。如《景岳全书?妇人规?胎漏》曰：“若父气薄弱，胎有不能全受而血之漏者。”
母体方面：有素体肾虚，气血不足和感受外邪两方面。如《胎产心法?胎动不安论》云“子宫久虚，血海虚羸”，《诸病源候论?妊娠胎动候》云“胎动不安者，多因劳役气力，或触冒冷热，或饮食不适，或居处失宜，轻者致转动不安，重者便致伤胎”。
导致胎漏、胎动不安主要有肾虚、气血虚弱、血热、父母精气不足以及跌仆损伤等，致使冲任不固，不能摄血养胎。
1.肾虚：先天禀赋不足，肾气虚弱或多产房劳，或孕后不节房事，肾虚冲任不固，胎失所养而致胎动不安。
2.气虚：素体气血虚弱，或劳倦过度，饮食不节，或孕后恶阻所伤，致脾虚气弱，化源不足。孕后，赖血以养胎，气以载胎。气血虚弱则提摄不固，灌溉不周而致胎漏、胎动不安。《陈素庵妇科补解?胎前杂证门》云“妊娠胎动不安，大抵冲任二经血虚，胎门子户受胎不实也。”
3.血热：素体阳盛，或肝经郁热，或素体阴虚内热，孕后血聚养胎，阳气偏旺助热化火，此时过食辛辣，外感热邪，七情内伤致热扰冲任，迫血妄行而致胎漏、胎动不安。
4.外伤：孕后起居不慎，跌仆闪挫，或劳累过度致气血紊乱，气乱不能载胎，血乱不能养胎，或因伤直损冲任，内扰胎气，致胎动不安。
四、西医学对早期先兆流产病因病机的认识
病因包括胚胎因素、母体因素、免疫功能异常和环境因素。
1.胚胎因素：染色体异常是早期先兆流产最常见的原因。半数以上与胚胎染色体异常有关。染色体异常包括数目异常和结构异常。数目异常以三体居首位，其次为X单体，三倍体及四倍体少见；结构异常有染色体易位、嵌合体等，染色体倒置、缺失和重叠也有报道。除遗传因素外，感染、药物等因素也可引起胚胎染色体异常。若发生流产，多为空孕囊或已退化的胚胎。少数至妊娠足月可能娩出畸形儿，或有代谢及功能缺陷。
2.母体因素：
（1）全身性疾病：孕妇患全身性疾病（如严重感染、高热性疾病）刺激子宫强烈收缩导致流产；引发胎儿缺氧（如严重贫血或心力衰竭）、胎儿死亡（如细菌毒素和某些病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒经胎盘进入胎儿血循环）或胎盘梗死（如孕妇患慢性肾炎或高血压）均可导致流产。
（2）生殖器官异常：孕妇因子宫畸形（如双子宫、纵隔子宫及子宫发育不良等）、子宫肿瘤（如黏膜下肌瘤等），均可影响胎儿的生长发育而导致流产。宫颈内口松弛或宫颈重度裂伤，易因胎膜早破发生晚期流产。
（3）内分泌失调：黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘而发生流产。甲状腺功能低下或严重糖尿病血糖未能控制等，也可能因胚胎发育不良而流产。
（4）强烈应激与不良习惯：妊娠期无论严重的躯体（如手术、直接撞击腹部、性交过频）或心理（过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤）的不良刺激均可导致流产。孕妇过量吸烟、酗酒，过量饮咖啡、二醋吗啡（海洛因）等毒品，均有导致流产的报道。
3.免疫功能异常：胚胎及胎儿属于同种异体移植物。母体对胚胎及胎儿的免疫耐受是胎儿在母体内得以生存的基础。若孕妇于妊娠期间对胎儿免疫耐受降低可致流产，如父方的人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、胎儿抗原、母胎血型抗原不合、母体抗磷脂抗体过多、抗精子抗体存在、封闭抗体不足等，均是引发流产的危险因素。已知调节性T细胞（regulatory T cells，Tr）与效应性T细胞（effective T cells，Te）的平衡是维系免疫反应的关键所在。某些特发性流产与调节性T细胞功能相对或绝对低下存在明显相关性，可能是导致孕妇对胎儿免疫耐受降低的主要原因。
4.环境因素：过多接触放射线和砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质，均可能引起流产。
五β-HCG、E2、P以及E2/P在输卵管妊娠、早期先兆流产中的研究现状
1．β-HCG在输卵管妊娠、早期先兆流产中的研究现状
血清绒毛膜促性腺激素（HCG）是妊娠时由绒毛滋养层的合体细胞分泌的一种糖蛋白激素，由α,β两个亚基组成。HCG与脑垂体产生的其他糖蛋白激素，如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、甲状腺刺激素（TSH）一样，均是由两条多肽链所组成，分别定名为α、β亚基，α亚基和β亚基分别由不同效量的氨基酸，并配以若干个糖分子侧链所组成。HCG α亚基（α-HCG）的氨基酸数及其排列顺序，几乎和FSH、LH、TSH的α亚基相同，故HCG α亚基抗体与FSH、LH、TSH的α亚基均能发生交叉免疫反应，HCGβ亚基的C终端有30个氨基酸为其所特有，不受LH干扰，故临床上利用HCGβ亚基的特异抗血清，测定孕妇血液或尿液中的HCGβ亚基（β-HCG），这是因为HCG为水溶性，极易被吸收，进入孕妇血循环后，主要经肾随尿液排出[3]。HCG的主要作用是使卵巢黄体转变为妊娠黄体，分泌孕酮，使着床胚胎免受排斥等，因此对妊娠有相当重要的作用。在正常妊娠早期受精卵着床时，由于子宫内膜处于分泌期，十分有利于孕卵着床而使滋养细胞数量迅速增加，在植入后数小时，就可以分泌HCG，因此HCG在妊娠初期1．7～2．0d即可以增加1倍。而宫外孕，尤其是输卵管妊娠时，虽然在黄体期输卵管内膜也可以有轻度的增生，但较子宫内膜有明显的区别，因此，滋养层细胞无论从数量还是质量均较正常妊娠有明显的不同，故而不可能分泌大量的HCG，尤其是随着孕期的延长，正常妊娠与宫外孕HCG的差别越大，因此，HCG可以作为宫外孕的诊断指标之一。
张健、赵右更[4]等提出滋养细胞仅限于输卵管粘膜内（Ⅰ级）时，β-HCG中位数值，一般为1711IU/L；侵入管壁肌层（级）为4690IU/L；侵入管壁浆膜层（级）为15700IU/L，大于6000IU/L者，滋养细胞侵入输卵管壁一般均为Ⅱ－Ⅲ级。
李红梅，张三元[5]认为宫外孕患者血β-HCG值与停经周数无显著相关性，而与先兆流产患者有显著相关性，可能是由于宫外孕时，受精卵着床于输卵管等位置，血运较差，输卵管黏膜及肌层不能供给绒毛膜细胞生长所需要的营养，输卵管管腔狭小，使胚胎不能正常发育，因而出现血β-HCG值低于正常早孕水平或上升缓慢。故血β-HCG在一定程度上反映了胚胎发育的活力。
血β-HCG水平反映了滋养细胞增殖的活跃程度，当异位妊娠流产发生，合体滋细胞破坏分离，β-HCG水平进一步降低。杜成杰等[6]认为血β-HCG水平虽可反映妊娠滋养细胞活跃程度，有助于预测妊娠的结局，但判断异位妊娠是否流产破裂，其敏感性高（91.7％），特异性低（23.5％）。王小玲等[7]通过比较异位妊娠流产组25例、破裂组21例，胚胎存活组32例，显示异位妊娠流产、破裂组血β-HCG均值显著低于存活组（P<0.05）。< span="">
王宏等[8]比较异位妊娠组15例，先兆流产组15例，正常宫内妊娠组30例，采用RIA 法测血清β-HCG水平，异位妊娠组、先兆流产组、正常宫内妊娠组β-HCG水平分别为8065.6±2481.2IU/ L、9825.4 ±2741.3IU/ L、25068.6±3164.8IU/ L，各组间差异有显著性（ P < 0.01）。说明异位妊娠、先兆流产时，β-HCG上升缓慢，平均值低于正常妊娠水平，反映了滋养层发育减缓。
张德永等[9]选择宫外孕27例，33例正常宫内妊娠相比较，结果在同期妊娠中，宫外孕组β-HCG明显低于正常宫内妊娠组相应值（P<0.01）。刘奇志等[10]认为48h后血清β- HCG值上升幅度≥50％者中，仅10.3％为异位妊娠，89.7％为先兆流产；在下降幅度≥50％者中，82.8％为难免流产，17.2％为异位妊娠。
盛毅等[11]对124例停经42d以内的早孕妇女作血绒毛膜促性腺激素的测定，结果显示：正常妊娠72例，HCG上升斜率为0.34±0.09，倍增时间2.21±0.75；13例先兆流产中12例、7例难免流产中5例、32例宫外孕中10例有HCG浓度上升，其余病例HCG下降。如取HCG上升斜率为0.26作为阈值，对低于该值者诊断为异常妊娠的敏感性92.3％，正常妊娠特异性77.8％；如取阈值为0.17，则诊断宫外孕的敏感性为90.6％，宫内妊娠之特异性81.5％。
Celine[12]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经8周内单次验血β- HCG值，发现血β-HCG值因在8周内有较大的波动范围，取血日对应于妊娠天数不确定，故认为对妊娠结局无预测价值。
2. E2、P以及E2/P在输卵管妊娠、早期先兆流产中的研究现状
雌激素主要由卵巢分泌，是含18个炭原子的类固醇激素，人类卵巢分泌的雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇，雌二醇的生物活性最强，雌三醇的活性最低。雌激素能使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，促进输卵管的发育，加强输卵管节律性收缩的振幅。
孕激素也主要由卵巢分泌，是含21个炭原子的类固醇激素，孕激素主要为孕酮、20ɑ-羟孕酮和17ɑ-羟孕酮，以孕酮的生物活性为最强。因靶器官内孕酮受体的含量受雌激素调节，所以孕酮必须在雌激素作用的基础上才能发挥作用。P在卵泡期很低，随LH峰的出现P也升高，在排卵期后(5～10)天P与E出现峰值。P主要作用于子宫内膜和子宫肌，是孕卵着床的必需条件，维持妊娠期。P在血循环中的半衰期<10分钟，而β—HCG为37小时；β— HCG可反映滋养细胞存活，而P可以反映滋养细胞功能是否正常。宫外孕等异常妊娠时滋养层发育欠佳，滋养细胞活动力急剧下降，卵泡周围血供不足，使黄体发育不良，从而引起P水平大大低于正常宫内妊娠者。妊娠8～10周内妊娠黄体必须分泌足量孕酮才能使妊娠正常，妊娠早期孕激素由妊娠黄体产生，妊娠8～10周后由合体滋养细胞产生孕激素以维持妊娠。孕激素能使子宫平滑肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性，从而减少子宫收缩，并能抑制输卵管肌节律性收缩的振幅[13]。
(1).雌、孕激素与输卵管妊娠的关系
Fernandez[14]认为荷尔蒙因素是隐藏在异位妊娠后面的另一个重要原因。正常情况下，孕卵是在体内雌孕激素比例适当条件下由输卵管平滑肌和纤毛协同作用送入宫腔，这一平衡的打破可导致异位妊娠。
输卵管具有输送精子和卵子等生理功能，主要由输卵管平滑肌有节律的收缩和纤毛的摇动等发挥作用，而输卵管是雌二醇和孕酮作用的靶器官之一，其平滑肌的活动和其纤毛摆动依赖于血清雌二醇和孕酮的适当刺激，当这两种激素的浓度和比例轻微改变时，即可导致输卵管运输功能的失调[15]。孕酮(P)有少量来自卵巢，大部分由肾上腺皮质分泌的孕烯醇酮转化而成。
刘爱军[16]综述输卵管是卵巢激素的靶器官，对卵巢激素水平的消长非常敏感，雌、孕激素合成和分泌在生殖周期中呈现规律性波动，输卵管壁尤其是粘膜上皮的纤毛细胞和分泌细胞的结构和功能亦相应发生周期性变化。输卵管粘膜上皮对雌、孕激素作用的应答存在区域性差异，这可能与输卵管各段在生殖过程中各自所执行的功能不同相适应。雌激素诱导输卵管粘膜上皮分化为成熟的纤毛细胞和分泌细胞，孕激素使细胞萎缩、去纤毛、失去分泌活动。文献报告，雌激素可增加输卵管平滑肌（特别在卵管峡部）的活性。动物饲养中“高雌激素”状态可造成输卵管“闭锁状态”，因雌激素可以增加平滑肌的活性，特别是在峡部，而孕激素的作用相反[17]。
在雌二醇作用下，输卵管粘膜上皮细胞分泌活动增加和纤毛生长加快，促进受精卵经输卵管运行至子宫腔；反之，血清雌二醇水平下降时，受精卵经输卵管运行至子宫腔的时间延长，导致孕卵停留于输卵管的时间较长，增加了胚泡着床于输卵管的几率。血清孕酮水平升高，能兴奋输卵管平滑肌细胞β-肾上腺素能受体，使输卵管狭部放松，便于孕卵通过[18]。由此可知，血清孕酮水平降低时，孕卵从输卵管向子宫方向运行受阻，使孕卵停留于输卵管，可能导致胚泡异位种植。
Pulkkinen等[19]研究了血清孕酮水平与输卵管电生理的关系，发现低孕酮水平患者的输卵管纤毛末端向子宫方向活动的概率很低，电爆发的发生率较低（弱推进力），无推进力的正弦波和静止区域（卵子停滞概率）的发生率较高。这些电生理资料揭示了输卵管妊娠的可能病因机理：低血清孕酮水平能导致输卵管功能障碍，使胚泡异位植入。
晏长荣等[20]对比输卵管妊娠20例与正常早期宫内孕25例的血清雌二醇和孕酮水平，结果显示胚胎正常着床时血清雌二醇和孕酮水平均较高，胚胎异位着床于输卵管时，血清雌二醇和孕酮均降低，两组差异高度显著（P<0.001）。
王舟[21]研究表明：输卵管妊娠时雌激素受体阳性例数明显增多（P<0.001），且表达强度明显增强，而孕激素受体表达与正常输卵管无明显差别（p<0.05），提示输卵管粘膜对雌激素敏感性明显高于对孕激素的敏感性，从而造成局部高雌激素状态。< span="">
Norman认为有些异位妊娠患者排卵前卵泡发育可能存在缺陷，黄体发育欠佳，产生P少，这可能影响输卵管的运动，导致异位妊娠。
张德永等[9]选择宫外孕27例，33例正常宫内妊娠相比较，结果在同期妊娠中，宫外孕组E2和P明显低于正常宫内妊娠组相应值（P<0.01），而e2/P明显高于对照组（P<0.01）。由此首次推测e2/P中E2高时，可能造成相对高雌素状态而引起卵管活动异常导致宫外孕。
(2).E2、P与早期先兆流产的关系
黄体功能降低，可引起黄体酮分泌不足，子宫内膜因此得不到支持，引起子宫乳（uterine milk）分泌减少，胚胎则因营养匮乏而枯萎，最终导致流产。孕激素具有抗排异作用，能抑制子宫收缩，保障胚胎在子宫内的正常发育。
王宏等[8]比较异位妊娠15例，先兆流产15例，正常宫内妊娠30例，孕激素水平分别为11.4±6.3ng/ml、11.6±4.1ng/ml、27.5±8.6ng/ml，各组间差异有显著性（P<0.01），提示宫内正常妊娠比先兆流产孕激素水平高，而异位妊娠孕激素水平则比先兆流产还低。< span="">
盛毅等[11]对124例停经42d以内的早孕妇女作血孕酮的测定，结果显示：正常妊娠、先兆流产、难免流产、宫外孕的血孕酮均值分别57.6、49.3、43.9、16.2（nmol/L）。宫内妊娠各组的值均较宫外孕组高，先兆流产则比正常妊娠低，比难免流产为高；如以孕酮值34.0nmol/L为阈值，则诊断宫外孕的敏感性为96.9％，宫内妊娠之特异性为83.7％。
李顺英[22]分析109例早期先兆流产（<8周47例，8～9周41例，10～12周21例）血清β-hcg定量、ｐ及ｅ2水平，发现先兆流产患者血清中β-hcg定量、Ｐ、Ｅ2均有不同程度下降，且与先兆流产的严重程度呈正相关，差异显著（p<0.01），109例中100例能继续妊娠，9例发生难免流产。认为血清性激素检测在判断先兆流产预后中有一定的应用价值。< span="">
吴侠等[23]分析32例先兆流产妇女与35例正常孕妇，E2分别为66.2±34.8Pg/ml，133.8±55.9Pg/ml（P<0.01），Ｐ分别为24.5±11.8ng/ml，２８.４±１０.２ng/ml （Ｐ>0.05），比较P在正常孕妇和先兆流产妇女之间含量无明显的差异，而E2在先兆流产妇女和正常孕妇之间有显著性差异，先兆流产明显低于正常妊娠孕妇，分析其原因可能是E2除由T转化而来外，尚可由肾上腺所分泌的脱氢雄酮和雄烯二酮转化而来，故E2的合成不仅要受到性腺轴的调节控制，还要受到性腺轴外因素的调节，故造成E2水平在先兆流产妇女中的降低。
Celine[12]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经的8周内单次验血孕酮，发现单次血孕酮值对妊娠结局有预测价值，P<19.78nmol>73.5nmol/L者继续妊娠的可能性为72％。
刘奇志等[10]以孕酮值32.5nmol/L区分异位妊娠与先兆流产，其敏感性、特异性、准确性分别为89.2％、100％、94.9％；以23.8nmol/L区分异位妊娠与难免流产的敏感性、特异性、准确性分别为87.3％、86.8％、89.6％；以47.5nmol/L区分异常妊娠（异位妊娠及难免流产）与先兆流产，其敏感性、特异性、准确性分别为84.7％、93.5％、87.4％。
Richard[24]分析了110例无症状不育症者β-HCG、E2、P单一或联合测定对预测排卵后5周内病理妊娠的敏感度、特异性和试验效率及其预后价值，结果表明β-HCG敏感度为78％，β-HCG+E2为58％，β-HCG+P为38％，β-HCG+E2+P为34％；其特异性β-HCG为93％，β-HCG+E2为98％，β-HCG+P为100％，β-HCG+E2+P为100％。上述分析表明，联合测定诊断病理妊娠的特异性高，给临床诊断提供了一个较为特异的指标。
蒋洲梅张旭云洪淡华冯健[25]采用放射免疫法对43例早期先兆流产,40例正常早孕妇女血B-HCG,P,E2进行测定，其中E2是最好的预测指标,本组20例妊娠失败妇女血E2均低于0.5nmol/L,63例妊娠成功妇女除5例外血E2均高于该值"在孕早期E2已由胎儿-胎盘单位生产,胚胎的肾上腺分泌脱氢表雄酮,然后芳香化转变为E2,孕期正常模式的E2分泌可能依靠胚胎的存活,空卵妊娠或病理性胚胎影响E2的生成,这可能是E2预测先兆流产预后可靠性最好的原因"
莫萍[26]等对38例先兆流产、宫外孕患者治疗前抽血用放免法测血清а-HCG、E2、P水平。将治疗后继续妊娠的18例作1组,发生流产、胚胎停育及宫外孕的20例作2组。通过t检验对比两组资料。结果:两组A-HCG对比无差异(P>0.05),1组E2、P明显高于2组,有显著性差异(P<0.01),当e2在136.92~144.57pgml,ｐ在42.69~49.23pgml以上,95%的患者治疗后可继续妊娠。< span="">
中篇 临床研究
一、研究内容和目的
对2005.1－2008.3在广州中医药大学第一附属医院妇科住院的输卵管妊娠、早期先兆流产及正常早孕者进行调查研究，其中输卵管妊娠分为未破损期（胎元阻络型、胎瘀阻滞型）和已破损期（气血两亏型、正虚血瘀型、瘀结成癥型），早期先兆流产分为肾虚型（或脾肾两虚型）、气血两虚型、血热型和血瘀型，收集其β﹣HCG、E2、P及E2/P等数据资料，通过统计分析，探讨上述指标在输卵管妊娠及早期先兆流产在微观定量方面对中医辨病与辨证及其预后的影响。
二、研究对象
（一）病例来源
2005年1月至2008年3月在广州中医药大学第一附属医院妇科的住院病人。
（二）病例选择
1输卵管妊娠
（1）诊断标准：参考《妇产科学》（第五版）及《中华妇产科学》确立。
①停经史（个别无明显停经史），下腹疼痛（小部分可无下腹疼痛），或有不规则阴道出血。妇科检查：子宫常大或略大，一侧附件或可触及包块，有压痛。
②HCG阳性或阴性。
③盆腔B超：宫内未见孕囊，宫旁出现低回声区，或该区查有胚芽或原始心管搏动；或宫旁回声区无输卵管妊娠声像特征，但腹腔内存在无回声暗区或直肠子宫陷凹处有积液。
④可伴有腹腔移动性浊音或休克。
⑤诊断性刮宫及病检未见绒毛。
（2）纳入标准
①符合诊断标准①-③。
②参考诊断标准④-⑤。
③年龄18-40岁之间。
④停经日数35－70d。
（3）排除标准
①不符合诊断标准和纳入标准者。
②输卵管妊娠合并宫内妊娠者。
③非输卵管性的异位妊娠。
④入院前已经使用药物杀胚或手术者。
（4）中医分期和辨证分型标准
参考《中医妇科学》（规划教材）和前期研究确立：
未破损期：
①胎元阻络型：符合未破损期的辨病分期标准， HCG阳性，或经B超证实为输卵管妊娠，但未破损。
②胎瘀阻滞型：胚胎已死，未发生输卵管破裂或流产，腹痛减轻或消失，可有小腹坠胀不适，切诊小腹有局限性包块。HCG<100IU/L。
已破损期：
①气血亏脱型：停经，或不规则阴道出血，突发下腹剧痛，面色苍白，冷汗淋漓，四肢厥冷，烦躁不安，甚或昏厥，血压明显下降， HCG阳性，后穹隆穿刺或B超提示有内出血。
②正虚血瘀型：输卵管妊娠破损后不久，腹痛拒按，或有不规则阴道出血，可切及包块，头晕神疲。HCG阳性。
③瘀结成癥型：输卵管破损日久，盆腔血肿形成，腹痛减轻或消失，小腹坠胀不适，切诊小腹有局限性包块。HCG<100IU/L。
2 早期先兆流产
（1）诊断标准：参考《妇产科学》（第五版）及《中华妇产科学》确立。
①停经史（也可能无明显停经史）；阴道少量出血，阵发性下腹痛或腰背痛；
②妇检：宫颈口未开，子宫增大与停经月份相符；
③尿HCG定性：阳性；
④B超：宫内妊娠，活胎。或B超：宫内妊娠；动态观察血β- HCG定量持续升高。
（2）纳入标准：
①符合以上诊断标准。
②年龄18-40岁之间。
③停经日数30－70d。
（3）排除标准：
①不符合诊断标准和纳入标准者；
②入院前已经使用药物保胎治疗者。
（4）中医辨证参考《中医妇科学》（欧阳惠卿主编）确立：
①肾虚型（或脾肾两虚型）：妊娠期间阴道少量出血，色暗淡，质稀，腰膝酸软，小腹坠痛，或伴头晕、耳鸣，小便频数，夜尿多，甚至失禁，或曾屡次堕胎。舌质淡，苔薄白，脉沉细滑或细弱滑。
②气血两虚型：妊娠期少量阴道出血，色淡红，质清稀。或小腹空坠而痛、腰酸，面色晄白，心悸气短，神疲肢倦，舌质淡，苔薄白，脉细弱略滑。
③血热型：妊娠期阴道下血，色鲜红或腹痛下坠，心烦不安，手心灼热，口干咽燥，大便秘结。舌质红，苔薄黄而干。脉弦滑或滑数。
④血瘀型：妊娠期阴道少许出血，色黯或腹痛，面色晦暗，肌肤甲错，口干而不欲饮。舌黯苔薄白，脉滑涩。
3 正常早孕组
（1）诊断标准：参照《妇产科学》（第五版）制定：
① 停经日数＜70d，HCG阳性。
② B超确诊为宫内妊娠。
（2）纳入标准：
① 符合上述诊断标准者。
② 年龄18-40岁之间。
（3）排除标准：
不符合诊断标准和纳入标准者。
三、研究方法
1. 分组
将本院妇科病房2005年1月-2008年3月间的输卵管妊娠、早期先兆流产和正常早孕者，按输卵管妊娠分为未破损期（胎元阻络型、胎瘀阻滞型）和已破损期（气血两虚型、正虚血瘀型、瘀结成癥型），先兆流产肾虚型（或脾肾两虚型）、气血两虚型、血热型和血瘀型及正常早孕分为10组。
2. 研究步骤
收集本院妇科住院的符合调查条件的病例及早孕者资料，根据以上分组方法进行分组，并收集其住院第二天用Rcche全自动电化学发光免疫分析仪（Elecssys2010）检测的血清β﹣HCG、E2、P及E2/P等指标数据，根据以上指标与各组最终结局的关系，通过SPSS13.0软件包分析相关数据，探讨β﹣HCG、E2、P及E2/P等在输卵管妊娠、早期先兆流产中的中医微观辨病与辨证的意义以及β﹣HCG、E2、P、E2/P对输卵管妊娠、早期先兆流产预后的影响。
四、结果与分析
（二）各组情况分析
1、人绒毛膜促性腺激素（β-HCG定量）的秩和检验
Kruskal-Wallis Test
NPar Tests
Mann-Whitney Test
秩和检验：对正常早孕、输卵管妊娠（异位妊娠）、早期先兆流产三组β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)比较的秩和检验显示三组在统计学上有差异p<0.01,通过对每两组独立样本的秩和检验显示三组均有明显的差异p<0.017。（校正后的p值）< strong="">
2、孕酮（P）、雌二醇(E2)、比值（E2 / P)的方差分析
在E2（雌二醇）、P（孕酮）、E2/P (比值)方面，单因素方差分析比较三组之间均有统计学差异。
E2（雌二醇）正常早孕组、早期先兆流产组及输卵管妊娠（异位妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017。< span="">
P（孕酮） 正常早孕组与输卵管妊娠（异位妊娠）组之间、早期先兆流产组与输卵管妊娠（异位妊娠）组之间有统计学差异P<0.017。正常早孕组与早期先兆流产组之间无统计学差异p=0.029>0.017。
E2 /P(比值) 早期先兆流产组及输卵管妊娠（异位妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017。正常早孕组及输卵管妊娠（异位妊娠）组之间、正常早孕组及早期先兆流产组之间无统计学差异p均>0.017。
3、中医分型差异
（1）早期先兆流产分型
β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)、E2（雌二醇）、P（孕酮）、E2 /P(比值)在早期先兆流产中医辨证分型上均无统计学意义（P>0.05）。
（2）异位妊娠分型
β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)、E2（雌二醇）、P（孕酮）在输卵管妊娠（异位妊娠）中医辨证分型上均无统计学意义（P>0.05），但E2 /P(比值)有统计学意义（P<0.05）。< span="">
4、早期先兆流产的疾病结局
早期先兆流产中流产和活胎组比较中β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)和P（孕酮）组有
统计学差异（P<0.05），e2（雌二醇）和E2/ Ｐ=>0.05)。
5、输卵管妊娠的疾病结局
保守与手术、破损及未破损分析
输卵管妊娠（异位妊娠）手术及保守治疗其β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)和E2（雌二醇）分别p=0.013<0.05，p=0.036<0.05有统计学差异，说明其有指导手术，而已破损及未破损组之间四个值都无统计学差异。可能因为β-hcg定量(人绒毛膜促性腺激素)和e2（雌二醇）不高部分病人采取了手术疗法和样本含量有关。
下篇 结语
一、 讨论
1.通过对前秩和图明显可以看出β-HCG定量(正常早孕组>早期先兆流产组>异位妊娠（输卵管妊娠）组)，通过秩和分析得出β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)在正常早孕、异位妊娠（输卵管妊娠）、早期先兆流产三组比较的秩和检验显示三组在统计学上有差异p<0.01,通过对每两组独立样本的秩和检验显示三组均有明显的差异p<0.017。这和文献中的观点一致，早期先兆流产因母体、胚胎及免疫等因素的综合作用，使胚胎发育较差，因而绒毛产生的β-hcg会比正常早孕组低，异位妊娠由于输卵管肌层菲薄，血供不足，胚胎发育不良，导致激素水平不高，所以异位妊娠的β-hcg定量又低于早期先兆流产。< span="">
2.通过单因素方差分析，E2（雌二醇）正常早孕组、早期先兆流产组及异位妊娠（输卵管妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017，说明e2（雌二醇）在早期妊娠的鉴别诊断中比较有意义。Ｐ（孕酮）正常早孕组及异位妊娠（输卵管妊娠）组之间、早期先兆流产组及异位妊娠（输卵管妊娠）组之间有统计学差异p<0.017，说明异位妊娠的发生可能与卵子质量较差或其他原因，在输卵管中走行较慢，或与精子结合时间较长等，从而黄体发育不良分泌孕酮障碍；正常早孕组及早期先兆流产组之间无统计学差异p=0.029>0.017，因为早期先兆流产的原因较多对结果有一定影响。E2/P(比值)早期先兆流产组及异位妊娠（输卵管妊娠）组之间两两均有统计学差异P<0.017，这一结果对于我们在早期ｂ超难以鉴别的先兆流产和异位妊娠的鉴别诊断将起积极的临床指导意义；正常早孕组及异位妊娠（输卵管妊娠）组之间、正常早孕组及早期先兆流产组之间无统计学差异ｐ均>0.017。
3. β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)、E2（雌二醇）、P（孕酮）、E2 /P(比值)在早期先兆流产中医辨证分型上均无统计学意义（P>0.05），考虑中医分型只是突出了患者在某些方面的症状，在本质上这些证型都是同一个疾病的一个阶段的不同临床表现，因而在这些微观指标上的差异可能不大，也可能因为样本量不够大，而且是回顾性研究，辨证标准可能也不统一。β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)、E2（雌二醇）、P（孕酮）在异位妊娠中医辨证分型上均无统计学意义（P>0.05），这些可能与以上原因有一定的相似性，但E2 /P(比值)有统计学意义（P<0.05），说明了e2/P值的高低可以直接影响到输卵管妊娠是否发生输卵管破损（破裂或流产），因雌激素能加强输卵管节律性收缩的振幅，而孕激素起到拮抗作用，能抑制输卵管肌节律性收缩的振幅，从而影响了异位妊娠的中医分型。
4.早期先兆流产中流产和活胎组比较中β-HCG定量(人绒毛膜促性腺激素)和P（孕酮）组有统计学差异（P<0.05），e2（雌二醇）和E2 /Ｐ>0.05)。这也印证了我们临床中主要以β-HCG定量、P为主要标准来判断早期先兆流产的胚胎发育情况的正确性。
5.异位妊娠手术及保守治疗其β-HCG定量和E2（雌二醇）分别p=0.013<0.05，p=0.036<0.05有统计学差异，说明其有指导手术的价值，而已破损及未破损组之间四个值都无统计学差异。可能因为β-ｈｃｇ定量和e2（雌二醇）不高部分病人采取了手术疗法，而且和样本含量也有关，也可能与输卵管妊娠的部位的影响有关。
二、本研究的不足之处
1. 作为一种回顾性研究，不可能像前瞻性研究那样，把想要观察的因素全面地、较为准确地记录下来。
2.中医的辨证分型主观因素比较多，而且样本量也不够大，所以中医辨证分型的客观性指标没有得到统计学意义。
3.没有制定一个假设的β-HCG定量、E2、P及E2/P标准，然后根据此标准把收集的病例分组，做一个统计学分析。
三、结论
本研究通过对2005年3月至2008年3月在广州中医药大学第一附属医院妇科住院的早期先兆流产、输卵管妊娠患者及正常早孕者进行回顾性研究，初步得出以下结论：
1. β-HCG定量和E2在正常早孕、输卵管妊娠、早期先兆流产之间有着广泛的明显的差别，可以为临床的妊娠早期的鉴别诊断提供一定依据，而且两者在输卵管妊娠结局（保守和手术）有一定差异，所以对输卵管妊娠的治疗方式的选择上有一定的指导意义。
2. β-HCG定量、P在早期先兆流产和活胎的不同结局中，有着明显的差异性，可以指导临床中早期先兆流产的预后。
3. β-HCG定量、E2、P在早期先兆流产和异位妊娠的中医辨证分型方面没有明显差异，可能与样本不够大，辨证标准不可能做到完全一致等有一定关系，而E2/P在异位妊娠中的中医辨证分型有差异性，可能跟异位妊娠有无破损有关，但无法从而判定预后。
参考文献：略
