血清β-HCG定量、E2、P以及E2P在输卵管妊娠、胎动不安、胎漏中的相关性研究

中文摘要

目的 研究血清β- HCG定量、E2、P以及E2/P在输卵管妊娠、胎漏、胎动不安中的相关性，探讨上述妊娠疾病中医辨病辨证的某些客观依据，并利于疾病的诊断、治疗和预后判断。
方法 收集2004年1月至2006年4月就诊于广州中医药大学第一附属医院妇科的输卵管妊娠（已破损期——正虚血瘀型34例、未破损期——胎元阻络型16例）、胎漏（肾虚型18例）、胎动不安（肾虚型40例）的住院病人，按上述三个病种四个证型分为四个组，采用回顾性的病例-对照研究（case-control study）方法，分析上述各病证型中的血β-HCG定量、E2、P以及E2/P的差异。用SPSS10.0软件包进行统计分析，比较用独立样本t检验。
结果 各组之间在年龄与停经天数上无显著性差异（P>0.05）。输卵管妊娠组血β- HCG、E2、P的值均低于先兆流产组，两者之间有非常显著性差异（P<0.01）。e2 p="">0.05）。
输卵管妊娠中：正虚血瘀型P值低于胎元阻络型，两者之间有非常显著性差异（P<0.01）。正虚血瘀型E2/P值高于胎元阻络型，两者之间有显著性差异（P<0.05）。如以e2 -="" p="">0.05）。
胎动不安（肾虚型）P值低于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）。胎动不安（肾虚型）E2/P值高于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）。而血β-hcg、e2的值两者之间无显著性差异（p>0.05）。
结论 1、在输卵管妊娠或胎漏、胎动不安的诊疗观察过程中，除了血β-HCG定量、P等直接关系到妊娠发展外，E2及E2/P也具有实际意义。因此，要重视E2、P及E2/P的值。
2、输卵管妊娠时三种激素（β- HCG、E2、P）水平明显降低，提示在输卵管妊娠与先兆流产的鉴别中，测定三种激素水平可早期协助诊断。
3、输卵管妊娠时激素水平的测定，为中医辨证正虚血瘀型与胎元阻络型提供了客观的实验室依据。输卵管妊娠时由于P值非常低而导致E2/P值升高时，则可能因P不足以支持妊娠的继续，容易导致输卵管妊娠流产。如果由于E2处于一高值，而导致E2/P升高，则容易引起输卵管妊娠破裂。提示在临床输卵管妊娠药物保守治疗过程中，对于E2/P明显升高者，应注意输卵管妊娠破裂或流产的发生。
4、胎漏与胎动不安在孕激素水平上有明显差异，胎漏是先兆流产过程中的一个较轻的临床阶段，而胎动不安是先兆流产过程中的一个较严重临床阶段，胎漏与胎动不安在P、E2/P比值上有其辨病的客观依据。

关键词 输卵管妊娠；先兆流产；绒毛膜促性腺激素；雌二醇；孕酮

引  言

　　凡孕卵在子宫腔外着床发育称异位妊娠，俗称宫外孕。但两者的含义稍有不同，宫外孕指子宫以外的妊娠，如输卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、阔韧带妊娠等。异位妊娠含义更广，指孕卵位于正常着床部位以外的妊娠，还包括宫颈妊娠、宫角妊娠、子宫残角妊娠。其中以输卵管妊娠最常见，占异位妊娠的95％左右[1]。中医古籍中没有“异位妊娠”和“宫外孕”的病名，而在停经腹痛、妊娠腹痛、少腹瘀血、经漏、经闭及癥瘕中有类似症状的论述。
　　妊娠期间，阴道不时有少量出血，时出时止，或淋漓不断，而无腰酸腹痛、小腹坠胀等现象者，称为胎漏，亦称为胞漏，或漏胎。首见于《脉经》。若妊娠期间腰酸、腹痛、下坠或伴有少量阴道出血者，称为胎动不安。首见于《诸病源候论》。中医学所说的胎漏与胎动不安，相当于西医学的先兆流产、先兆早产范畴。先兆流产是指妊娠28周前、先出现少量阴道流血，继之常出现阵发性下腹痛或腰背痛，妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，妊娠产物未排出，子宫大小与停经周数相符，妊娠有希望继续者。
　　输卵管妊娠是妇科常见急腹症。近年来，输卵管妊娠发病率有上升趋势，约占怀孕总数的1％[2]，严重威胁广大妇女的身体健康。输卵管妊娠的治疗包括期待治疗、药物保守治疗及手术治疗等。而早期诊断对于输卵管妊娠的治疗方法选择至关重要，也是减少患者因输卵管妊娠流产或破裂引起腹腔内大出血而危及生命的重要因素。早期诊断可使患者可以选择非手术疗法治疗，使患者避免了因手术而承受的痛苦，杜绝术后并发症，同时最大限度保全患者的生育功能。早期诊断输卵管妊娠主要需与先兆流产相鉴别，往往在临床上对于不典型的病例早期鉴别较困难，而对于有生育要求的病例盲目安胎，延误输卵管妊娠的诊断，造成输卵管妊娠治疗上的被动。血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P在输卵管妊娠与先兆流产间是否有明显不同，文献研究较少。输卵管妊娠中医可分为未破损期、已破损期两期，各期又有不同的证型，各种证型的辨证指导着中医的治疗，对于证型的辨证分类是否有客观的实验室依据，是否在激素水平上有所区别，目前未见文献报道。
　　西医学的先兆流产在中医学上分成胎漏与胎动不安两类病，胎漏与胎动不安在诊断上主要根据患者症状不同而确立，在血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P是否有明显不同，目前文献缺乏研究。
　　本研究通过对输卵管妊娠与先兆流产、输卵管妊娠两个不同证型（未破损期——胎元阻络型、已破损期——正虚血瘀型）、胎漏与胎动不安同一证型（肾虚型）的病例-对照研究，研究输卵管妊娠与先兆流产（胎漏、胎动不安）以及它们的中医证型上血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P的相关性，探讨上述妊娠疾病中医辨病辨证的某些客观依据，进一步分析它们在临床诊断、预后和治疗上的意义。

上篇：文献研究

一、中医学对输卵管妊娠病因病机的认识
　　中医学认为妇女冲任气血调和，则胎孕正常；如冲任不和、气血失调、孕卵运行受阻，可导致胎孕输卵管。中医古籍无“异位妊娠”、“宫外孕”的病名记录，但从其临床症状体征，可以归属于祖国医学的“停经腹痛”、“妊娠腹痛”、“崩痛”、“癥瘕”等范畴。输卵管妊娠的病机为宿有少腹瘀滞，冲任胞络通而不畅，或与先天肾气不足有关，其实质是血瘀少腹实证。主要有以下三方面：
　　气滞血瘀：素性忧郁，或七情内伤，情怀不畅，肝郁气机不畅，气滞血瘀，或因经期产后，血室空虚，邪毒乘虚内侵，阻遏经脉，导致气滞血瘀，经期产后余血未净而合阴阳，精浊与余血相搏为瘀，瘀阻冲任，胞脉失畅，孕卵受阻，不能运达胞宫，而成输卵管妊娠。
　　正虚血瘀：先天不足或后天房劳伤肾，大病久病“穷必及肾”，以致肾虚，肾虚元气不足，无力运血则血瘀，以至孕卵不能及时运达胞宫，而成输卵管妊娠。
　　痰湿瘀阻：过食膏梁厚味，痰湿内生，或肝旺克脾，或肾阳虚不能温暖脾土，脾虚水湿不化，湿聚成痰，或肝郁化火，炼液成痰；或肝郁气机不利，气滞水停，聚液成痰。痰湿流往下焦与瘀搏结，阻滞冲任，孕后孕卵不能及时运回胞宫，而成输卵管妊娠。
　　总之，输卵管妊娠的发生，一因虚，主要是脾肾气虚，不能把孕卵及时送达胞宫；二因阻，孕卵受到阻滞，不能送达胞宫。由于孕卵未能移行至胞宫，而居于胞脉，久而胞脉破损，血溢妄行，离经之血瘀积少腹，气机阻滞，不通则痛，形成少腹血瘀证。如出血过多，气随血脱而形成阴阳离决之危症。
二、西医学对输卵管妊娠病因病机的认识
　　西医研究认为异位妊娠的原因是多方面的，常见有盆腔炎、盆腔手术、输卵管发育不良或功能异常、IUD、受精卵游走等。异位妊娠以输卵管为最常见，占异位妊娠的95％左右[1]，种种原因引起受精卵的正常运行受阻而使其在宫腔以外处着床，受精卵在异处着床以后，由于环境狭小，内膜功能不完善，当孕卵生长发育到一定时候，即可发生输卵管妊娠破裂或流产，造成持续或反复出血。可形成输卵管、盆腔腹腔血肿，严重时可以引起休克，危及生命。偶尔破裂或流产的胚胎成活，继续在腹腔内生长发育，成为继发性腹腔妊娠。若输卵管妊娠破裂后病程较长，血肿与周围织织粘连，可形成陈旧性宫外孕。
1、输卵管炎症：输卵管炎症是输卵管妊娠的主要病因，可分为输卵管粘膜炎和输卵管周围炎。输卵管粘膜炎轻者可使粘膜皱壁粘连，管腔变窄，或使纤毛功能受损，从而导致受精卵在输卵管内运行受阻而于该处着床；输卵管周围炎病变主要在输卵管浆膜层或浆肌层，常造成输卵管周围粘连，输卵管扭曲，管腔狭窄，管壁肌蠕动减弱，影响受精卵的运行。淋菌及沙眼衣原体所致的输卵管炎常累及粘膜，而流产或分娩后感染往往引起输卵管周围炎。结节性输卵管峡部炎是一种特殊类型的输卵管炎。该病变的输卵管粘膜上皮呈憩室样向肌壁内伸展，肌壁发生结节性增生，使输卵管近端肌层肥厚，影响其蠕动功能，导致受精卵运行受阻，容易发生输卵管妊娠。
2、输卵管手术史：输卵管手术史及输卵管绝育史者，输卵管妊娠的发生率明显增高。尤其是腹腔镜下电凝输卵管及硅胶环套术绝育，可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术，输卵管可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术、输卵管成形术（输卵管吻合术或输卵管造口术）者，再妊娠时，输卵管妊娠的可能性亦增加。
3、输卵管发育不良：输卵管过长、肌层发育差、粘膜纤毛缺乏、双输卵管、憩室或有副伞等，均可造成输卵管妊娠。
4、输卵管功能异常：输卵管功能（包括蠕动、纤毛活动以及上皮细胞的分泌）受雌、孕激素调节。若调节失败，可影响受精卵的正常运行。此外，精神因素可引起输卵管痉挛和蠕动异常，干扰受精卵运送。
5、辅助生殖技术：近年来随着辅助生育技术的应用，使输卵管妊娠的发生率增加。既往少见的异位妊娠（如卵巢妊娠、宫颈妊娠、腹腔妊娠）的发生率增加。1998年美国报道因助孕技术的应用所致异位妊娠的发生率为2.8％。
6、避孕失败：宫内节育器避孕失败，发生输卵管妊娠的机会较大。
7、其他：子宫肌瘤或卵巢肿瘤压迫输卵管，影响输卵管管腔通畅，使受精卵运行受阻。子宫内膜异位症可增加受精卵着床于输卵管的可能性。
三、中医学对胎漏、胎动不安病因病机的认识
　　胎漏、胎动不安在病因病机上基本相同。分胎元、母体两方面。
　　胎元方面：因夫妻之精气不足，虽能两精相合，但很难摄精成胎，或成胎后胎元不固，甚或胎元有缺陷，胎多不能成实。如《景岳全书?妇人规?胎漏》曰：“若父气薄弱，胎有不能全受而血之漏者。”
　　母体方面：有素体肾虚，气血不足和感受外邪两方面。如《胎产心法?胎动不安论》云“子宫久虚，血海虚羸”，《诸病源候论?妊娠胎动候》云“胎动不安者，多因劳役气力，或触冒冷热，或饮食不适，或居处失宜，轻者致转动不安，重者便致伤胎”。
　　导致胎漏、胎动不安主要有肾虚、气血虚弱、血热、父母精气不足以及跌仆损伤等，致使冲任不固，不能摄血养胎。
1.肾虚：先天禀赋不足，肾气虚弱或多产房劳，或孕后不节房事，肾虚冲任不固，胎失所养而致胎动不安。
2.气虚：素体气血虚弱，或劳倦过度，饮食不节，或孕后恶阻所伤，致脾虚气弱，化源不足。孕后，赖血以养胎，气以载胎。气血虚弱则提摄不固，灌溉不周而致胎漏、胎动不安。《陈素庵妇科补解?胎前杂证门》云“妊娠胎动不安，大抵冲任二经血虚，胎门子户受胎不实也。”
3.血热：素体阳盛，或肝经郁热，或素体阴虚内热，孕后血聚养胎，阳气偏旺助热化火，此时过食辛辣，外感热邪，七情内伤致热扰冲任，迫血妄行而致胎漏、胎动不安。
4.外伤：孕后起居不慎，跌仆闪挫，或劳累过度致气血紊乱，气乱不能载胎，血乱不能养胎，或因伤直损冲任，内扰胎气，致胎动不安。
四、西医学对先兆流产病因病机的认识
1.遗传基因缺陷：早期自然流产时，染色体异常的胚胎占50％-60％，多为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体及X单体等；结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。染色体异常的胚胎多数结局为流产，极少数可能继续发育成胎儿，但出生后也会发生某些功能异常或合并畸形。
2.环境因素：影响生殖功能的外界不良因素很多，可以直接或间接对胚胎或胎儿造成损害。过多接触某些有害的化学物质（如砷、铅、苯、甲醛、氯丁二烯、氧化乙烯等）和物理因素（如放射线、噪音及高温等）。
3.母体因素：
（1）全身性疾病：妊娠期患急性病，高热可引起子宫收缩而致流产；细菌毒素或病毒（单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等）通过胎盘进入胎儿血循环，使胎儿死亡而发生流产。此外，孕妇患严重贫血或心力衰竭可致胎儿缺氧，也可能引起流产。孕妇患慢性肾炎或高血压，胎盘可能发生梗死而引起流产。
（2）生殖器官疾病：孕妇因子宫畸形（如双子宫、纵隔子宫及子宫发育不良等）、盆腔肿瘤（如子宫肌瘤等），均可影响胎儿的生长发育而导致流产。宫颈内口松弛或宫颈重度裂伤，易因胎膜早破发生晚期流产。
（3）内分泌失调：黄体功能不足往往影响蜕膜、胎盘而发生流产。甲状腺功能低下者，也可能因胚胎发育不良而流产。
（4）创伤：妊娠期特别是妊娠早期时行腹部手术或妊娠中期外伤，可刺激子宫收缩而引起流产。
4.胎盘内分泌功能不足：妊娠早期时，卵巢的妊娠黄体分泌孕激素外，胎盘滋养细胞亦逐渐产生孕激素。妊娠8周后，胎盘逐渐成为产生孕激素的主要场所。除孕激素外，胎盘还合成其他激素如β-绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素及雌激素等。早孕时，上述激素值下降，妊娠将难以继续而致流产。
5.免疫因素：妊娠犹如同种异体移植，胚胎与母体间存在复杂而特殊的免疫学关系，这种关系使胚胎不被排斥。若母儿双方免疫不适应，则可引起母体对胚胎的排斥而致流产。有关免疫因素主要有父方的组织相容性抗原、胎儿特异抗原、血型抗原、母体细胞免疫调节失调、孕期母体封闭抗体不足及母体抗父方淋巴细胞的细胞毒抗体不足等。
五、血清β-HCG定量、E2、P以及E2/P在输卵管妊娠、先兆流产中的研究进展
（一）血清β-HCG定量在输卵管妊娠、先兆流产中的研究进展
　　血清绒毛膜促性腺激素（HCG）是妊娠时由绒毛滋养层的合体细胞分泌的一种糖蛋白激素，由α,β两个亚基组成。HCG与脑垂体产生的其他糖蛋白激素，如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、甲状腺刺激素（TSH）一样，均是由两条多肽链所组成，分别定名为α、β亚基，α亚基和β亚基分别由不同效量的氨基酸，并配以若干个糖分子侧链所组成。HCG α亚基（α-HCG）的氨基酸数及其排列顺序，几乎和FSH、LH、TSH的α亚基相同，故HCG α亚基抗体与FSH、LH、TSH的α亚基均能发生交叉免疫反应，HCGβ亚基的C终端有30个氨基酸为其所特有，不受LH干扰，故临床上利用HCGβ亚基的特异抗血清，测定孕妇血液或尿液中的HCGβ亚基（β-HCG），这是因为HCG为水溶性，极易被吸收，进入孕妇血循环后，主要经肾随尿液排出[3]。
　　正常宫内妊娠时血液中β-HCG可检出的时间是卵子受精后7～10 天，即在月经周期的第23天左右，其浓度随孕周的增加而递增[4]。在受精后的最初3周内，HCG倍增时间约为1.2～1.4天；在4～6周内则为3.3～3.5天[5]。妊娠8周内，HCG呈指数增长，第10周到达峰顶，接下来的10周内慢慢降至峰顶的1/5，并且一直保留到分娩[6]。影响血液中HCG量的因素较多, 如停经时间、胚囊着床部位、滋养细胞数量的多少、滋养细胞的质量等[7]，个体间HCG差异非常大，变异高达20倍[6]。
　　β-HCG是早期妊娠诊断的极其重要的指标，由于β-HCG较HCG更为敏感，故在异位妊娠诊断中β-HCG显得更为重要[8]。由于β-HCG值在不同的孕周间存在较大程度的交叉，一般临床上较少以单次测定β-HCG值来诊断异位妊娠，常以动态观察。输卵管妊娠时由于输卵管肌层极为菲薄，血供差，难以供应绒毛发育之营养，滋养细胞的氧合程度差或合体滋养细胞数量少，滋养细胞发育不良，同时部分滋养层细胞坏死，合体滋养细胞合成β-HCG量显著减少，每天升高幅度也减少，使β-HCG倍增时间明显延长，约为3～8d[9]。血中β- HCG水平较相同孕周的正常妊娠明显减低，连续数次测定β-HCG均低于2000IU/L，应高度怀疑有宫外孕可能[10]。
　　血β-HCG水平反映了滋养细胞增殖的活跃程度，当异位妊娠流产发生，合体滋细胞破坏分离，β-HCG水平进一步降低。杜成杰等[11]认为血β-HCG水平虽可反映妊娠滋养细胞活跃程度，有助于预测妊娠的结局，但判断异位妊娠是否流产破裂，其敏感性高（91.7％），特异性低（23.5％）。王小玲等[12]通过比较异位妊娠流产组25例、破裂组21例，胚胎存活组32例，显示异位妊娠流产、破裂组血β-HCG均值显著低于存活组（P<0.05）。
　　王宏等[5]比较异位妊娠组15例，先兆流产组15例，正常宫内妊娠组30例，采用RIA 法测血清β-HCG水平，异位妊娠组、先兆流产组、正常宫内妊娠组β-HCG水平分别为8065.6±2481.2IU/ L、9825.4 ±2741.3IU/ L、25068.6±3164.8IU/ L，各组间差异有显著性（ P < 0.01）。说明异位妊娠、先兆流产时，β-HCG上升缓慢，平均值低于正常妊娠水平，反映了滋养层发育减缓。
　　张德永等[13]选择宫外孕27例，33例正常宫内妊娠相比较，结果在同期妊娠中，宫外孕组β-HCG明显低于正常宫内妊娠组相应值（P<0.01）。刘奇志等[14]认为48h后血清β- HCG值上升幅度≥50％者中，仅10.3％为异位妊娠，89.7％为先兆流产；在下降幅度≥50％者中，82.8％为难免流产，17.2％为异位妊娠。
　　盛毅等[15]对124例停经42d以内的早孕妇女作血绒毛膜促性腺激素的测定，结果显示：正常妊娠72例，HCG上升斜率为0.34±0.09，倍增时间2.21±0.75；13例先兆流产中12例、7例难免流产中5例、32例宫外孕中10例有HCG浓度上升，其余病例HCG下降。如取HCG上升斜率为0.26作为阈值，对低于该值者诊断为异常妊娠的敏感性92.3％，正常妊娠特异性77.8％；如取阈值为0.17，则诊断宫外孕的敏感性为90.6％，宫内妊娠之特异性81.5％。
　　Celine[16]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经8周内单次验血β- HCG值，发现血β-HCG值因在8周内有较大的波动范围，取血日对应于妊娠天数不确定，故认为对妊娠结局无预测价值。
（二）血清E2、P以及E2/P在输卵管妊娠、先兆流产中的研究进展
　　雌激素主要由卵巢分泌，是含18个炭原子的类固醇激素，人类卵巢分泌的雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇，雌二醇的生物活性最强，雌三醇的活性最低。雌激素能使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，促进输卵管的发育，加强输卵管节律性收缩的振幅[17]。
　　孕激素也主要由卵巢分泌，是含21个炭原子的类固醇激素，孕激素主要为孕酮、20ɑ-羟孕酮和17ɑ-羟孕酮，以孕酮的生物活性为最强。因靶器官内孕酮受体的含量受雌激素调节，所以孕酮必须在雌激素作用的基础上才能发挥作用。妊娠8～10周内妊娠黄体必须分泌足量孕酮才能使妊娠正常，妊娠早期孕激素由妊娠黄体产生，妊娠8～10周后由合体滋养细胞产生孕激素以维持妊娠。孕激素能使子宫平滑肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性，从而减少子宫收缩，并能抑制输卵管肌节律性收缩的振幅[17]。
1、雌孕激素与输卵管妊娠的关系
　　Fernandez[18]认为荷尔蒙因素是隐藏在异位妊娠后面的另一个重要原因。正常情况下，孕卵是在体内雌孕激素比例适当条件下由输卵管平滑肌和纤毛协同作用送入宫腔，这一平衡的打破可导致异位妊娠。
　　输卵管具有输送精子和卵子等生理功能，主要由输卵管平滑肌有节律的收缩和纤毛的摇动等发挥作用，而输卵管是雌二醇和孕酮作用的靶器官之一，其平滑肌的活动和其纤毛摆动依赖于血清雌二醇和孕酮的适当刺激，当这两种激素的浓度和比例轻微改变时，即可导致输卵管运输功能的失调[19]。
　　刘爱军[20]综述输卵管是卵巢激素的靶器官，对卵巢激素水平的消长非常敏感，雌、孕激素合成和分泌在生殖周期中呈现规律性波动，输卵管壁尤其是粘膜上皮的纤毛细胞和分泌细胞的结构和功能亦相应发生周期性变化。输卵管粘膜上皮对雌、孕激素作用的应答存在区域性差异，这可能与输卵管各段在生殖过程中各自所执行的功能不同相适应。雌激素诱导输卵管粘膜上皮分化为成熟的纤毛细胞和分泌细胞，孕激素使细胞萎缩、去纤毛、失去分泌活动。文献报告，雌激素可增加输卵管平滑肌（特别在卵管峡部）的活性。动物饲养中“高雌激素”状态可造成输卵管“闭锁状态”，因雌激素可以增加平滑肌的活性，特别是在峡部，而孕激素的作用相反[21]。
　　在雌二醇作用下，输卵管粘膜上皮细胞分泌活动增加和纤毛生长加快，促进受精卵经输卵管运行至子宫腔；反之，血清雌二醇水平下降时，受精卵经输卵管运行至子宫腔的时间延长，导致孕卵停留于输卵管的时间较长，增加了胚泡着床于输卵管的几率。血清孕酮水平升高，能兴奋输卵管平滑肌细胞β-肾上腺素能受体，使输卵管狭部放松，便于孕卵通过[22]。由此可知，血清孕酮水平降低时，孕卵从输卵管向子宫方向运行受阻，使孕卵停留于输卵管，可能导致胚泡异位种植。
　　Pulkkinen等[23]研究了血清孕酮水平与输卵管电生理的关系，发现低孕酮水平患者的输卵管纤毛末端向子宫方向活动的概率很低，电爆发的发生率较低（弱推进力），无推进力的正弦波和静止区域（卵子停滞概率）的发生率较高。这些电生理资料揭示了输卵管妊娠的可能病因机理：低血清孕酮水平能导致输卵管功能障碍，使胚泡异位植入。
　　晏长荣等[24]对比输卵管妊娠20例与正常早期宫内孕25例的血清雌二醇和孕酮水平，结果显示胚胎正常着床时血清雌二醇和孕酮水平均较高，胚胎异位着床于输卵管时，血清雌二醇和孕酮均降低，两组差异高度显著（P<0.001）。
　　王舟[25]研究表明：输卵管妊娠时雌激素受体阳性例数明显增多（P<0.001），且表达强度明显增强，而孕激素受体表达与正常输卵管无明显差别（p<0.05），提示输卵管粘膜对雌激素敏感性明显高于对孕激素的敏感性，从而造成局部高雌激素状态。
　　张德永等[13]选择宫外孕27例，33例正常宫内妊娠相比较，结果在同期妊娠中，宫外孕组E2和P明显低于正常宫内妊娠组相应值（P<0.01），而E2/P明显高于对照组（P<0.01）。由此首次推测E2/P中E2高时，可能造成相对高雌素状态而引起卵管活动异常导致宫外孕。
2、雌孕激素与先兆流产的关系
　　黄体功能降低，可引起黄体酮分泌不足，子宫内膜因此得不到支持，引起子宫乳（uterine milk）分泌减少，胚胎则因营养匮乏而枯萎，最终导致流产。孕激素具有抗排异作用，能抑制子宫收缩，保障胚胎在子宫内的正常发育。
　　王宏等[5]比较异位妊娠15例，先兆流产15例，正常宫内妊娠30例，孕激素水平分别为11.4±6.3ng/ml、11.6±4.1ng/ml、27.5±8.6ng/ml，各组间差异有显著性（P<0.01），提示宫内正常妊娠比先兆流产孕激素水平高，而异位妊娠孕激素水平则比先兆流产还低。
　　盛毅等[15]对124例停经42d以内的早孕妇女作血孕酮的测定，结果显示：正常妊娠、先兆流产、难免流产、宫外孕的血孕酮均值分别57.6、49.3、43.9、16.2（nmol/L）。宫内妊娠各组的值均较宫外孕组高，先兆流产则比正常妊娠低，比难免流产为高；如以孕酮值34.0nmol/L为阈值，则诊断宫外孕的敏感性为96.9％，宫内妊娠之特异性为83.7％。
　　李顺英[26]分析109例早期先兆流产（<8周47例，8～9周41例，10～12周21例）血清β-hcg定量、p及e2水平，发现先兆流产患者血清中β-hcg定量、p、e2均有不同程度下降，且与先兆流产的严重程度呈正相关，差异显著（p<0.01），109例中100例能继续妊娠，9例发生难免流产。认为血清性激素检测在判断先兆流产预后中有一定的应用价值。
　　吴侠等[27]分析32例先兆流产妇女与35例正常孕妇，E2分别为66.2±34.8pg/ml，133.8±55.9pg/ml（P<0.01），p分别为24.5±11.8ng p="">0.05），比较P在正常孕妇和先兆流产妇女之间含量无明显的差异，而E2在先兆流产妇女和正常孕妇之间有显著性差异，先兆流产明显低于正常妊娠孕妇，分析其原因可能是E2除由T转化而来外，尚可由肾上腺所分泌的脱氢雄酮和雄烯二酮转化而来，故E2的合成不仅要受到性腺轴的调节控制，还要受到性腺轴外因素的调节，故造成E2水平在先兆流产妇女中的降低。
　　Celine[16]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经的8周内单次验血孕酮，发现单次血孕酮值对妊娠结局有预测价值，P<19.78nmol p="">73.5nmol/L者继续妊娠的可能性为72％。
　　刘奇志等[14]以孕酮值32.5nmol/L区分异位妊娠与先兆流产，其敏感性、特异性、准确性分别为89.2％、100％、94.9％；以23.8nmol/L区分异位妊娠与难免流产的敏感性、特异性、准确性分别为87.3％、86.8％、89.6％；以47.5nmol/L区分异常妊娠（异位妊娠及难免流产）与先兆流产，其敏感性、特异性、准确性分别为84.7％、93.5％、87.4％。
　　Richard[28]分析了110例无症状不育症者β-HCG、E2、P单一或联合测定对预测排卵后5周内病理妊娠的敏感度、特异性和试验效率及其预后价值，结果表明β-HCG敏感度为78％，β-HCG+E2为58％，β-HCG+P为38％，β-HCG+E2+P为34％；其特异性β-HCG为93％，β-HCG+E2为98％，β-HCG+P为100％，β-HCG+E2+P为100％。上述分析表明，联合测定诊断病理妊娠的特异性高，给临床诊断提供了一个较为特异的指标。
3、输卵管妊娠雌孕激素低下原因探讨
　　妊娠前8周，卵巢黄体是孕激素合成的主要场所，输卵管妊娠患者体内孕激素的来源尚不清楚。
　　1977年Milwidsky等[29]首次提出，在异位妊娠中血清孕酮水平较低，后进一步证实异位妊娠时孕激素维持相当低的水平，推测异位妊娠孕妇在合成孕酮中存在某种代谢阻滞作用，引发妊娠黄体合成衰退。认为输卵管妊娠患者血清孕酮水平较低可作为黄体功能异常的指标，输卵管妊娠患者孕激素水平低是原发于黄体功能不足。Hubinont CJ[30]等研究也发现黄体功能不全与发生异位妊娠有关。由此推测，输卵管妊娠时血清雌二醇和孕酮降低，主要由于存在一定程度黄体功能不全之故。
　　王宏等[5]提出孕激素在血循环中的半衰期小于10分钟，而β-HCG却为37小时，β-HCG可反映滋养细胞存活，而孕激素可反映滋养细胞功能是否正常。异常妊娠时滋养层发育欠佳，滋养细胞活力急剧下降，卵泡周围血供差，黄体发育不良，使孕激素水平大大低于正常宫内妊娠者。
　　Guillaume[31]等对633倒不孕症但后来妊娠的妇女进行分析，其中51例原有黄体功能不全，210例为原无排卵，对这两组妇女的妊娠结局进行了观察，发现两组异位妊娠发生率不同，前组为11.8％，后组为2.9％，两者比较差异有显著意义，说明黄体功能不全与发生异位妊娠有关。
　　但有学者认为输卵管妊娠时血清雌二醇和孕酮降低是继发于异位滋养细胞产生的HCG或其他激素量不足；也有认为异位妊娠病人血清孕酮水平低是由于此类病人的血清孕酮有相当部分不是由卵巢黄体分泌的，而是由活力急剧下降的滋养细胞所分泌；也有学者研究证实异位妊娠病人孕酮与β-HCG之间无相关关系，认为较低水平的孕酮在异位妊娠中出现,可能还有另外的因素存在[32，11]。
4、人为激素干预与输卵管妊娠
　　70年代，Morris等为了寻找房事后紧急避孕法，对排卵后交配的灵长类动物给予大剂量雌激素，结果由于阻止了受精卵在宫腔内着床，子宫内妊娠率明显降低，而输卵管妊娠的发生率则上升。Paltieli[33]等报道促排卵周期排卵期雌激素、孕激素水平过高导致输卵管功能异常，可能是发生异位妊娠的原因。
　　Russell[34]研究发现宫内已烯雌酚（DES）暴露可增加异位妊娠发病率，宫内DES暴露可引起输卵管纤毛组织的缺少、管经变小等。Ankum[35]还报道此种改变导致异位妊娠发病危险性增加5倍。
　　国内外有人研究发现[36，37]单用孕激素作为口服避孕药的妇女妊娠时，4~6％为异位妊娠；服用含大量雌激素的事后避孕药，一旦避孕失败，异位妊娠的发病率增加10倍，使用带孕酮IUD的妇女达16％的妊娠是异位妊娠。过去认为IUD可以增加异位妊娠的危险性，但目前的研究认为仅释放孕激素的IUD可能与异位妊娠有关，因为孕激素可以抑制输卵管的蠕动频率及次数[38]。

中篇  临床研究

一、研究内容和目的
　　选择输卵管妊娠中医辨病辨证为①未破损期——胎元阻络型；②已破损期——正虚血瘀型；以及先兆流产中医辨病辨证为：①胎动不安——肾虚型；②胎漏——肾虚型。对上述四型病例进行分组，观察各组血β-HCG、E2、P以及E2/P的值，通过统计分析各组间上述各值之关系，探讨上述中医辨病辨证分型在激素水平上的差异，探讨各病各型之间不同的激素水平，为临床辨证论治及预后提供相关的实验室依据，并利于疾病的诊断、治疗和预后判断。
二、研究对象
（一）病例来源
2004年1月至2006年4月就诊于广州中医药大学第一附属医院妇科的住院病人。
（二）病例选择
1、输卵管妊娠：
（1）输卵管妊娠纳入标准：
（1）所有经手术治疗及病理检查确诊为输卵管妊娠的患者或非手术治疗符合以下①②③④标准：
①有停经史或无明显停经史，伴有（少数可无）阴道不规则流血史，或伴一侧下腹痛；
②妇科检查，子宫常大或稍大，一侧附件或可触及包块，有压痛；
③HCG阳性；
④妇科B超：子宫虽增大但宫腔内空虚，宫内未见孕囊，宫旁出现低回声区，或该区有胚芽及原始心管。
（2）辨病分期
　　将输卵管妊娠分为未破损期和已破损期（主要根据输卵管妊娠是否发生破裂或流产区分）。
　　符合以下情况者列为未破损期：
①有停经史（或无明显停经史），无明显下腹疼痛，或伴有阴道不规则出血。
②妇科检查，子宫常大或略大，一侧附件或可触及包块。
③HCG阳性。
④盆腔B超：宫内未见孕囊，宫旁出现轮廓不清的液性或实性低回声区，或该区查有胚芽或原始心管搏动。
　　符合以下情况者列为已破损期：
①有停经史或无明显停经史，曾突发一侧下腹剧烈疼痛，或有反复明显的下腹疼痛，可伴有阴道不规则出血，或伴有晕厥或休克。
②妇科检查：后穹隆或饱满，子宫颈有举摆痛，子宫或有漂浮感，附件区可触及到边界不清的包块，压痛明显。
③HCG阳性。
④后穹隆穿刺或可抽到不凝血。
⑤盆腔B超：宫内未见孕囊，盆腔内存在无回声暗区或边界欠清的混合性包块或直肠子宫窝处有积液。
（3）辨证分型
　　参考《中医妇科学》（欧阳惠卿主编）和《女病诊疗全书》[39]将未破损期——胎元阻络型和已破损期——正虚血瘀型的主要辨证依据归纳如下：
　　未破损期——胎元阻络型：符合未破损期的辨病分期标准，HCG阳性，或经B超证实为输卵管妊娠，但未破损。舌暗苔薄，脉弦滑。
　　已破损期——正虚血瘀型：输卵管妊娠破损后不久，腹痛拒按，或有不规则阴道出血，可切及包块，头晕神疲。HCG阳性。舌质暗，脉细弦。
（2）排除标准：
1）不符合纳入标准者；
2）输卵管妊娠合并宫内妊娠者；
3）不符合停经35-49天者。
4）已经使用药物杀胚治疗者。
2、先兆流产：
（1）先兆流产的纳入标准：
1）符合以下诊断标准①②③④：
①停经史（也可能无明显停经史）；阴道少量出血，阵发性下腹痛或腰背痛；
②妇检：宫颈口未开，子宫增大与停经月份相符；
③尿HCG定性：阳性；
④B超：宫内妊娠，活胎。或B超：宫内妊娠；动态观察血β- HCG定量持续指数升高。
2）参考《中医妇科学》（欧阳惠卿主编）进行中医辨病辨证：
①胎漏：妊娠期间，阴道不时有少量出血，时出时止，或淋漓不断，而无腰酸腹痛、小腹坠胀等现象。
②胎动不安：妊娠期间，腰酸、腹痛、下坠或伴少量阴道出血者。
③肾虚型：妊娠期间阴道少量出血，色暗淡，质稀，腰膝酸软，小腹坠痛，或伴头晕、耳鸣，小便频数，夜尿多，甚至失禁，或曾屡次堕胎。舌质淡，苔薄白。脉沉滑尺弱。（偏肾阳虚，兼有腰酸如折，畏寒肢冷，大便溏，小便清长，舌淡苔白，脉沉滑尺弱。偏肾阴虚，兼见五心烦热，口燥咽干，舌红少苔，脉细数。）
（2）排除标准：
1）不符合纳入标准者；
2）不符合停经35-49天者。
3）已经使用药物保胎治疗者。
三、研究方法
　　采用回顾性的病例-对照研究（case-control study）方法，分析上述各病证型中血β- HCG、E2、P以及E2/P的差异。用SPSS10.0软件包进行统计分析，比较用独立样本t检验，所有数据结果用X±S表示。
四、结果与分析
（一）病例基本构成情况
本研究共收集病例108例。根据中西医辨病与辨证分型将患者分别纳入各组。见表1。

（二）各组分析
(1) 输卵管妊娠与先兆流产比较，见表2。

　　从表2中可见，输卵管妊娠组与先兆流产组在年龄与停经天数上无显著性差异（P>0.05）。输卵管妊娠组血β-HCG定量 、E2、P的值低于先兆流产组，两者之间有非常显著性差异（P<0.01）。e2 p="">0.05）。
(2) 输卵管妊娠——（已破损期）正虚血瘀型与输卵管妊娠——（未破损期）胎元阻络型比较，见表3。

　　从表3中可见，输卵管妊娠——（已破损期）正虚血瘀型与输卵管妊娠——（未破损期）胎元阻络型在年龄与停经天数上无显著性差异（P>0.05）。正虚血瘀型P值低于胎元阻络型，两者之间有非常显著性差异（P<0.01）。正虚血瘀型E2/P值高于胎元阻络型，两者之间有显著性差异（P<0.05）。而血β-hcg定量、e2的值两者之间无显著性差异（p>0.05）。
(3) 胎动不安（肾虚型）与胎漏（肾虚型）比较，见表4。

　　从表4中可见，胎动不安（肾虚型）与胎漏（肾虚型）在年龄与停经天数上无显著性差异（P>0.05）。胎动不安（肾虚型）P值低于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）。胎动不安（肾虚型）E2/P值高于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）。而血β-hcg定量、e2的值两者之间无显著性差异（p>0.05）。

下篇  结语

一、讨论
1、输卵管妊娠组血β-HCG定量、E2、P的值明显低于先兆流产组（见表2），这与文献相关报道相符。输卵管妊娠由于输卵管肌层菲薄，血供不足，胚胎发育不良，妊娠黄体功能不足综合导致激素水平不高。由此得出，在输卵管妊娠与先兆流产的鉴别上，通过测定三种激素可早期协助明确诊断。但E2/P并无明显差异，而张德永等[13]所报道的宫外孕的E2/P明显高于正常宫内妊娠组（P<0.01），因本论文未观察正常宫内妊娠组，按照上述结果推断，先兆流产的E2/P应该高于相应正常的宫内妊娠组，由此推测E2升高或P降低时，均可以造成先兆流产的发生。这种推断与雌激素能使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，孕激素能使子宫平滑肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性[17]相符合，因此作者提出在先兆流产的诊治过程观察中，E2、P、E2/P应该受临床医师所关注。
2、输卵管妊娠正虚血瘀型P值低于胎元阻络型（见表3），两者之间有非常显著性差异（P<0.01）。正虚血瘀型E2/P值高于胎元阻络型，两者之间有显著性差异（P<0.05）。如以e2 p="">0.05）。说明通过输卵管妊娠时E2、P的测定，可以为中医辨证正虚血瘀型与胎元阻络型提供客观的实验室依据。输卵管妊娠发生后，P及E2/P值的高低可以直接影响到输卵管妊娠是否发生输卵管破裂或流产，因雌激素能加强输卵管节律性收缩的振幅，而孕激素起到拮抗作用，能抑制输卵管肌节律性收缩的振幅，并且一定的孕激素才能维持妊娠继续[17]。由此作者推断：第一、输卵管妊娠由于P值非常低而导致E2/P值升高时，则可能因P不足以支持妊娠的继续，容易导致输卵管妊娠流产。第二、如果由于E2处于一高值，而致E2/P升高时，则可能因雌激素加强输卵管节律性收缩的振幅，孕激素制约输卵管肌节律性收缩振幅的拮抗作用相对减弱，而导致输卵管收缩力加强，则容易引起输卵管妊娠破裂。提示我们在临床输卵管妊娠药物保守治疗过程中，对于E2/P明显升高者，应注意输卵管妊娠破裂或流产的发生。
已有学者研究表明输卵管妊娠时输卵管雌激素受体阳性例数明显增多，且表达强度明显增强，而孕激素受体表达与正常输卵管无明显差别，提示输卵管粘膜对雌激素敏感性明显高于对孕激素的敏感性，从而造成局部高雌激素状态[25]。这与本研究得到的输卵管妊娠时相对高雌激素状态的结果相符合。
3、胎动不安（肾虚型）P值低于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）。胎动不安（肾虚型）E2/P值高于胎漏（肾虚型），两者之间有显著性差异（P<0.05）（见表4）。而血β-hcg、e2的值两者之间无显著性差异（p>0.05）。由此可见：胎漏与胎动不安在孕激素水平上有明显区别，胎动不安孕激素显著低于胎漏，而雌激素水平并无明显差异，由此导致胎动不安E2/P高于胎漏。根据雌激素能使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，孕激素能使子宫平滑肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性[17] 的机理，由于胎动不安雌孕激素的比例失调明显（升高），导致子宫收缩力增强，而出现腹痛、腰酸等。由此我们推论，胎漏是先兆流产过程中的一个较轻临床阶段，而胎动不安是先兆流产过程中的一个较严重临床阶段，胎漏与胎动不安在P、E2/P比值上有其辨病的客观依据。
二、本研究的不足之处
1、对照组的选择尚有不足，应再选择正常宫内妊娠组作比较。
2、本研究中输卵管妊娠——胎元阻络型及胎漏（肾虚型）例数较少，这是因为这两种证型患者数量较少，且因为此研究为回顾性调查，既往病历中部分病例并没有检查血E2、P，因此不能纳入研究中。
3、作为一种回顾性研究，不可能像前瞻性研究那样，把想要观察的因素全面地、较为准确地记录下来。本研究在中医辨证分型上，可能存在一些不妥当之处。
三、结论
　　本研究通过对2000年1月至2007年3月在广州中医药大学第一附属医院妇科住院的输卵管妊娠患者进行回顾性研究，初步得出以下结论：
1、输卵管妊娠三个分型：胎元阻络型、气血亏脱型及正虚血瘀型内出血量经检验有显著性差异，妊娠的部位气血亏脱型峡部及间质部较多，
2、输卵管妊娠时三种激素（β- HCG、E2、P）水平明显降低，提示在输卵管妊娠与先兆流产的鉴别中，测定三种激素水平可早期协助诊断。
3、输卵管妊娠时激素水平的测定，为中医辨证正虚血瘀型与胎元阻络型提供了客观的实验室依据。输卵管妊娠时由于P值非常低而导致E2/P值升高时，则可能因P不足以支持妊娠的继续，容易导致输卵管妊娠流产。如果由于E2处于一高值，而导致E2/P升高，则容易引起输卵管妊娠破裂。提示在临床输卵管妊娠药物保守治疗过程中，对于E2/P明显升高者，应注意输卵管妊娠破裂或流产的发生。
4、胎漏与胎动不安在孕激素水平上有明显差异，胎漏是先兆流产过程中的一个较轻的临床阶段，而胎动不安是先兆流产过程中的一个较严重临床阶段，胎漏与胎动不安在P、E2/P比值上有其辨病的客观依据。

参考文献   略