异位妊娠发病相关因素探讨

中文摘要

　　目的：研究异位妊娠发病的相关因素。

　　方法：采用回顾性的病例-对照研究方法，使用“异位妊娠调查登记表”对419名异位妊娠及386名宫内妊娠（早、中孕引产、妊娠恶阻）（时间从2002年1月至2004年6月）进行异位妊娠发病相关因素的分析，主要分析以下几方面的因素：月经不调史、痛经史、盆腔炎史、输卵管手术史、剖宫产史、IUD、生育史、人流史、自然流产史、不孕史、避孕史、阑尾炎手术史及发病节气。单因素分析采用X2检验及t检验，多因素分析采用多元回归分析。（统计方法: 用SPSS10.0软件包进行统计分析，计量资料的比较用t检验，计数资料的分析用X2检验、四格表资料的确切概率法，多因素分析用logistic回归分析法。）

　　结果：病例组在盆腔炎史、输卵管手术史、剖宫产史、生育史、人流史、IUD方面与对照组有显著差异，其中盆腔炎史优势比OR为1.89，95% 可信区间CI为1.01~3.55; 输卵管手术史优势比OR为4.17，95% 可信区间CI为2.02~8.60; 剖宫产史优势比OR为2.41，95% 可信区间CI为1.02~5.68; 生育史优势比OR为2.86， 95% 可信区间CI为2.18~3.76;人流史优势比OR为1.50，95% 可信区间CI为1.30~1.73; IUD史优势比OR为9.87，95% 可信区间CI为1.19~81.63。节气在发病的规律上，2002年异位妊娠发病在小暑有一发病高峰，但欠缺对照组有关节气的资料，2003年节气在发病规律上与2002年有所区别，异位妊娠组与对照组发病高峰相似，此亦可能与孕高峰有关。而在月经不调史、痛经史、阑尾炎手术史、自然流产史、不孕史方面无显著性差异。

　　结论：异位妊娠的发病与盆腔炎史、输卵管手术史、剖宫产史、生育史、人流史等因素有关，而与月经不调史、痛经史、阑尾炎手术史、IUD、自然流产史、不孕史的关系两组差异无显著性。节气在异位妊娠的发病中可能起到某种作用，小暑节气可能是发病高峰，但亦可能与孕高峰有关，有待进一步研究。

引  言

　　受精卵在宫腔以外的部位种植、发育称为异位妊娠（ectopic pregnancy EP），习称宫外孕（extrauterine pregnancy）。严格地讲，两者是有区别的，前者含义广泛，应包括后者，如宫角妊娠、宫颈妊娠、残角子宫妊娠为异位妊娠，但仍属子宫的一部分。中医古籍中没有“异位妊娠”和“宫外孕”的病名，而在停经腹痛、妊娠腹痛、少腹瘀血、经漏、经闭、及徵瘕中有类似症状的论述。

　　异位妊娠是妇科常见病和常见急腹症，近年来国内外、各地发病均呈明显上升趋势，严重威胁广大妇女的身体健康。异位妊娠的确切病因可能与较多因素有关。有些原因是大家较公认的，如盆腔炎和盆腔手术等；有些则存在争议，如IUD、剖宫产手术；有些国内的报道较少，如异位妊娠与自然流产的关系等，有些目前尚无报道，如异位妊娠与节气发病的关系。种种原因引起受精卵的正常运行受阻而使其在宫腔以外处着床。受精卵在异处着床以后，由于环境狭小，内膜功能不完善，当孕卵生长发育到一定时候，即可发生输卵管或卵巢妊娠破裂或流产，造成持续或反复出血。可形成输卵管、盆腔腹腔血肿，严重时可以引起休克，危及生命。偶尔破裂或流产的胚胎成活，继续在腹腔内生长发育，成为继发性腹腔妊娠。中医认为本病的病因：一因虚，主要是脾肾气虚，不能把孕卵及时送达胞宫；二因阻，孕卵受到阻滞，不能送达胞宫。由于孕卵未能移行至胞宫，而居于胞脉，久而胞脉破损，血溢妄行，离经之血淤积少腹，气机阻滞，不通则痛，形成少腹血瘀证。

　　目前国内对异位妊娠病因发病学相关因素大样本病例-对照研究报道较少。本研究主要通过对异位妊娠与宫内妊娠（取早、中孕为对照组）的病例-对照研究，进一步探讨异位妊娠发病的相关因素。广州中医药大学第一附属医院妇科是国家重点专科，妇科病例众多，为本研究打下了较好的基础。本研究主要分析以下几方面的因素：月经不调史、痛经史、盆腔炎史、输卵管手术史、剖宫产史、生育史、人流史、自然流产史、不孕史、IUD、阑尾炎手术史和发病节气，通过多元回归分析探讨异位妊娠病因发病学相关的主要危险因素，以期为本病的防治提供思路和依据。

上篇：文献研究

　　受精卵在宫腔以外的部位种植、发育称为异位妊娠（ectopic pregnancy EP），习称宫外孕（extrauterine pregnancy EP）是妇科常见急腹症之一。异位妊娠依受精卵在子宫腔外种植部位不同而分为：输卵管妊娠(tubal pregnancy)、卵巢妊娠(ovarian pregnancy)、腹腔妊娠(abdominal pregnancy)、阔韧带妊娠(broad ligament pregnancy)、宫颈妊娠(cervical pregnancy)。发病率约为1%，是孕产妇的主要死亡原因。

　　一、中医学对本病病因病机的认识

　　中医学认为妇女冲任气血调和，则胎孕正常；如冲任不和、气血失调、孕卵运行受阻，可导致胎孕异位。中医古籍无“异位妊娠”、“宫外孕”的病名记录，但从其临床症状体征，可以归属于祖国医学的“停经腹痛”、“妊娠腹痛”、“崩痛”、“症瘕”等范畴。异位妊娠的发病机制与少腹宿有瘀滞，冲任不畅有关，主要有以下三方面：

　　气滞血瘀：素性忧郁，或七情内伤，情怀不畅，肝郁气机不畅，气滞血淤，或因经期产后，血室空虚，邪毒乘虚内侵，阻遏经脉，导致气滞血瘀，经期产后余血未净而合阴阳，精浊与余血相搏为瘀，瘀阻冲任，胞脉失畅，孕卵受阻，不能运达胞宫，而成异位妊娠。

　　气虚血瘀：先天不足或后天房劳伤肾，大病久病“穷必及肾”，以致肾虚，肾虚元气不足，无力运血则血瘀，以至孕卵不能及时运达胞宫，而成异位妊娠。

　　痰湿瘀阻：过食膏梁厚味，痰湿内生，或肝旺克脾，或肾阳虚不能温暖脾土，脾虚水湿不化，湿聚成痰，或肝郁化火，炼液成痰；或肝郁气机不利，气滞水停，聚液成痰。痰湿流往下焦与瘀搏结，阻滞冲任，孕后孕卵不能及时运回胞宫而发病。

　　总之，异位妊娠的发生，一因虚，主要是脾肾气虚，不能把孕卵及时送达胞宫；二因阻，孕卵受到阻滞，不能送达胞宫。由于孕卵未能移行至胞宫，而居于胞脉，久而胞脉破损，血溢妄行，离经之血淤积少腹，气机阻滞，不通则痛，形成少腹血瘀证。如出血过多，气随血脱而形成阴阳离决之危症。

　　二、西医对本病病理机制的认识

　　西医研究认为异位妊娠的原因是多方面的，常见的盆腔炎、盆腔手术输卵管发育不良或功能异常、IUD、受精卵游走等。异位妊娠以输卵管为最常见，占异位妊娠的95%左右，种种原因引起受精卵的正常运行受阻而使其在宫腔以外处着床。受精卵在异处着床以后，由于环境狭小，内膜功能不完善，当孕卵生长发育到一定时候，即可发生输卵管或卵巢妊娠破裂或流产，造成持续或反复出血。可形成输卵管、盆腔腹腔血肿，严重时可以引起休克，危及生命。偶尔破裂或流产的胚胎成活，继续在腹腔内生长发育，成为继发性腹腔妊娠。若异位妊娠破裂后病程较长，血肿与周围织织粘连，可形成陈旧性宫外孕。

　　三、西医对本病发病相关因素的认识

　　1、输卵管炎症  输卵管炎症是异位妊娠的主要病因，可分为输卵管粘膜炎和输卵管周围炎。输卵管粘膜炎轻者可使粘膜皱壁粘连，管腔变窄，或使纤毛功能受损，从而导致受精卵在输卵管内运行受阻而于该处着床；输卵管周围炎病变主要在输卵管浆膜层或浆肌层，常造成输卵管周围粘连，输卵管扭曲，管腔狭窄，管壁肌蠕动减弱，影响受精卵的运行。淋菌及沙眼衣原体所致的输卵管炎常累及粘膜，而流产或分娩后感染往往引起输卵管周围炎。结节性输卵管峡部炎是一种特殊类型的输卵管炎。该病变的输卵管粘膜上皮呈憩室样向肌壁内伸展，肌壁发生结节性增生，使输卵管近端肌层肥厚，影响其蠕动功能，导致受精卵运行受阻，容易发生输卵管妊娠。

　　2、输卵管手术史  输卵管手术史及输卵管绝育史者，输卵管妊娠的发生率明显增高。尤其是腹腔镜下电凝输卵管及硅胶环套术绝育，可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术、输卵管可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。曾因不孕接受输卵管粘连分离术、输卵管成形术（输卵管吻合术或输卵管造口术）者，再妊娠时，输卵管妊娠的可能性亦增加。

　　3、输卵管发育不良或功能异常  输卵管过长、肌层发育差、粘膜纤毛缺乏、双输卵管、憩室或有副伞等，均可造成输卵管妊娠。输卵管功能（包括蠕动、纤毛活动以及上皮细胞的分泌）受雌、孕激素调节。若调节失败，可影响受精卵的正常运行。此外，精神因素可引起输卵管痉挛和蠕动异常，干扰受精卵运送。

　　4、辅助生殖技术 近年来随着辅助生育技术的应用，使输卵管妊娠的发生率增加。既往少见的异位妊娠（如卵巢妊娠、宫颈妊娠、腹腔妊娠）的发生率增加。1998年美国报道因助孕技术的应用所致输卵管妊娠的发生率为2.8％。

　　5、避孕失败 宫内节育器避孕失败，发生异位妊娠的机会较大。

　　6、其他 子宫肌瘤或卵巢肿瘤压迫输卵管，影响输卵管管腔通畅，使受精卵运行受阻。子宫内膜异位症可增加受精卵着床于输卵管的可能性。

　　四、西医对本病发病相关因素研究的进展

　　1、感染因素

　　能引起输卵管损伤和影响、胚胎输送的因素与异位妊娠最密切相关，其中多种病源微生物所致的输卵管炎、盆腔炎是最常见原因。炎症可导致输卵管管壁粘连，管腔狭窄，或纤毛缺损，阻碍孕卵在输卵管中正常运行，从而导致异位妊娠[1]。近年来，随着性传播疾病的广泛流行，其病源体已成为引起盆腔炎的常见致病病源体，在异位妊娠发病中越来越受到重视，早在1993年Oldland[2]等人研究发现输卵管妊娠与生殖道沙眼衣原体（CT）和解脲支原体（UU）感染有关。1997年Herve[3]报道其检测的10例异位妊娠输卵管标本就有7例呈CT阳性，但其感染的严重程度与异位妊娠的发生无关。1999年瑞典的Egger等[4]研究发现人群中尤其在年轻女性中CT感染的下降将伴随有异位妊娠迅速下降。2000年Goyaux[5]通过非洲20年异位妊娠文献的调查研究发现：与性传播疾病（STDs）相关的盆腔炎是当地异位妊娠发病的重要原因。Gerard[6]等研究测定了异位妊娠患者输卵管组织的CT感染情况，结果表明相当比例的患者输卵管组织中的各种代谢活跃的CT-RNA分子，证明致病病源体感染的上行。人巨细胞病毒（HCMY）作为一种性传播病原物，在人群中感染率较高，HCMV作为亚临床感染或慢性感染，不表现临床症状，并能终身潜伏于体内且易被激活，造成严重后果。1997年Clarke等[7]研究测定了异位妊娠患者的宫颈或宫内膜标本及输卵管或卵巢组织中分离到HCMV，认为HCMV盆腔从的发病有关系，且HCMV感染多伴有生殖道淋球菌（G-）及沙眼衣原体（CT）存在。史金凤报道[8]病例组血清抗HCMV-IgG抗体检出率为31.9%，明显高于对照组（15.8%）（P<0.05），且宫颈、宫腔及输卵管标本中HCMV-DNA，检出率均明显高于对照组，P<0.05, 2003年Bouger[9]等通过对法国某地区1993年至2000年的异位妊娠及正常分娩的对照研究，认为生殖器官感染病史是异位妊娠的危险因素。

　　2、盆腔手术

　　多种盆腔手术也是异位妊娠发生的重要因素，其中直接涉及到输卵管的手术（包括绝育术、成形术、造口术、粘连分解术、异位妊娠手术等）更是是引起异位妊娠的首要原因。根据资料统计[10]，有输卵管手术史者，输卵管妊娠的发生率为10%~20%，尤其是腹腔镜下电凝输卵管及硅谷胶环套术绝育，可因输卵管瘘或再通而导致输卵管妊娠。由于手术本身和其继续发感染破坏了输卵管的结构和功能。从而导致异位妊娠。据调查[11], 有异位妊娠史并手术的患者，其再危险要增加6~8倍，并随着复发次数而进一步增加[12]。Mol报道[13]输卵管结扎手术后由于输卵管的损伤，一旦妊娠，异位妊娠的危险性显著生高（OR=9.3）。史金凤等[14]认为结扎术后管腔再通，部份由于自然再通，主要由于缝合、结扎过紧切割或过松滑脱或新生命伞形成所致。结扎方法也有一定影响，如采用抽芯、近端包埋法较折叠结扎切断法更安全、可靠，而电凝结扎法术后异位妊娠率相对较高。显微输卵管复通手术与异位妊娠有一定的相关，可能主要与手术或手术后输卵管的通畅和功能恢复等因素有关，且吻合方法很重要。另外术后早期通液因粘膜尚未修复愈合使异位妊娠发生率明显上升。

　　剖腹产也与异位妊发病密切相关，Hemminki[15]等研究分析指出剖宫产对以后妊娠有3个可能的长期作用，即异位妊娠、前置胎盘和胎盘早剥。国内有文献[16]认为因剖腹产不可能绝对无菌，部分病例产前胎膜早破、阴道流血等更增加了感染的机会，剖宫产本身可引起无明显感染症状的盆腔炎症及潜隐的输卵管感染，导致术后盆腔或输卵管粘连，可增加异位妊娠的危险性。但也有人认为[17]术后非感染性盆腔粘连才是导致妊娠的主要病因，而术后感染的在其发病中只起次要作用。Strandell[18]首次分析了子宫肌瘤剔除术是异位妊娠的危险因素，认为子宫肌层的瘢痕可能影响子宫收缩或阻碍宫内着床。另有人[19]研究发现随盆腔手术的增加，发生异位妊娠的危险性明显增加，卵巢囊肿切除和输卵管成形术后发生异位妊娠的危险分别增加2.9倍或5.9倍。

　　3、宫内节育器（IUD）

　　自1966年Tietze最早提出宫内放置节育器（IUD）会使异位妊娠病率升高后，有关宫内节育器放置与异位妊娠的关系争议较多。过去认为IUD可引起细菌性盆腔炎而导致异位妊娠的增加，1992年WHO进行的IUD与盆腔炎大样本（22908例）、多中心（欧、亚、美、非洲和中国47个中心）的前瞻性研究证实，长期放置的IUD不增加盆腔炎的危险[20]，Org[21]认为从未使用节育器的妇女发生异位妊娠的机会与使用过节育器的妇女相等。但是放置IUD的异物反应，引起宫内产生非细菌的炎性反应，子宫内白细胞及巨噬细胞大量聚集，改变了宫内环境，妨碍了孕卵着床，同时白细胞和巨噬细胞虽能吞噬精子而减少受孕机会，但不能完全阻止卵子在输卵管内的受精和着床。因此，使用IUD者一旦妊娠，则发生异位妊娠机会相对增加[22]。国外有不少研究认为IUD与异位妊娠密切相关[9][23]。还有人认为[24][25]IUD者发生卵巢妊娠的比例更大，因为IUD刺激子宫内膜分泌大量前列腺素，引起子宫收缩，从而阻止宫内妊娠，而卵巢不受影响，故IUD不能阻止受精卵着床于卵巢，其次，输卵管也分泌前列腺素，引起输卵管逆蠕动，可使受精卵逆向运行而着床于卵巢。

　　4、生育史及人工流产史

　　有生育史及人工流产史者，异位妊娠风险可能增高，国内有人报道[26][27]，孕次越多，发生异位妊娠的可能性越大。认为不论人工流产还是中孕引产、早产、足月分娩，随着次数增多、宫炎症颈、阴道的抗菌、保护作用逐渐减弱，逆行性感染机会增加造成盆腔而增加了发生异位妊娠的危险。早在1972年，希腊学者Panayotom[28]曾报道因非法人流而使异位妊娠发病率上升至10.4倍。1998年及1999年Tharaux-Deneux[29]和Neumann[20]等分别报告了人工流产同异位妊娠之间存在明显相关。流产后引发的异位妊娠主要由于术后并发了生殖器炎症的结果，多来自不全流产，宫腔内有异物或流产后过早性生活。Bouger[9]的研究发现人流术并未增加异位妊娠的危险，但药流使异位妊娠的危险增加，并认为感染是重要原因，因为药流后不像人流术后常规用抗生素预防感染。我国有学者认为[30]人工流产时可能的感染因素以及蜕膜细胞的盆腔种植可能是引起异位妊娠的原因，至于机诫性刮除子宫蜕膜组织，有可能引起罕见的宫颈妊娠。

　　5、性激素的影响

　　Fernandez[31]认为荷尔蒙因素隐藏在异位妊娠后面的另一个重要原因。正常情况下，孕卵是在体内雌孕激素比例适当条件下由输卵管平滑肌和纤毛协同作用送入宫腔，这一平衡的打破可导致异位妊娠。动物饲养中“高雌激素”状态可造成输卵管“闭锁状态”，因雌激素可以增加平滑肌的活性，特别是在峡部，而孕激素的作用相反[32] 1977年Milwidsky等[33]首次提出，在异位妊娠中血清孕酮水平较低，后进一步证实异位妊娠时孕激素维持相当低的水平，推测异位妊娠孕妇在合成孕酮中存在某种代谢阻滞作用，引发妊娠黄体合成衰退。Pulkinen[34]进一步研究血清孕酮水平与输卵管电生理有关，低孕酮水平患者的输卵管纤毛向子宫方向活动的概率很低，弱推进力的发生率较低，无推进力的正弦波和静止区域的发生率较高，这些表明黄体功能不全会导致低血清孕酮水平，使输卵管功能障碍，导致受精卵异位植入。Paltieli[35]等又报道促排卵周期排卵期雌激素、孕激素水平过高导致输卵管功能异常，可能是发生异位妊娠的原因。外源性激素的影响的报道也很多，Russell[36]研究发现宫内已烯雌酚（DES）暴露可增加异位妊娠发病率，宫内DES暴露可引起输卵管纤毛组织的缺少、管经变小等，Ankum[11]还报道此种改变导致异位妊娠发病危性增加5倍。国内有人研究发现[37][38]，单用孕激素作为口服避孕药的妇女妊娠时，4~6%为异位妊娠；服用含大量雌激素的事后避孕药，一旦避孕失败，异位妊娠的发病率增加10倍，使用带孕酮IUD的妇女达16%的妊娠是异位妊娠。

　　6、不孕症与辅助生育技术（ART）

　　不孕症与异位妊娠也关系密切，早有资料研究表明[39]，因内分泌失调而引起的不孕者，孕后异位妊娠的发病率较高，而采用药物诱发排卵者，异位妊娠的发生率高于自发排卵者。Nordens[40]发现有1年以上未采取避孕措施而未孕的妇女，其发生异位妊娠的危险性增高了7倍。近年来，国内外广泛应用辅助生育技术（ART）如体外受精-胚胎移植（IVF-ET），为不孕患者带来的福音，但在应用IVF-ET的同时，其并发症—异位妊娠是困扰人们的一大难题，据文献报道[30]，其发病率占妊娠总数的4~11%。事实上，最早于1976年有Stepree和Eawands报道[41]的第一例IVF即是异位妊娠。Fernandez[42]通过对136例异位妊娠病人分析说明促排卵可使异位妊娠发病率增加3.98，其原因可能是促排卵药物的过高雌激素水平，影响输卵管蠕动功能，亦可能由于诱发的成熟卵子数常在一个以上，出现多胎妊娠，或运送较快的受精卵已进入宫腔，而落后的受精卵仍滞留于输卵管内，二处均着床。据美国有关资料统计[43]，从1988年至1992年，在所有应用辅助生育技术（ART）妊娠者中，异位妊娠占5~5.7%，这个比率来自所有形式的助孕，包括体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、经输卵管配子移植（GIFT）和经输卵管合子移植（ZIFT）。

　　7、生活习惯

　　吸烟：吸烟被认为是与异位妊娠相关的又一个因素。在国外研究得较多。Saraiya等[44]认为吸烟对异位妊娠是一个独立的、剂量相关的危险因素，在孕前及孕早期吸烟（10支/日）可增加异位妊娠率，并通过人和动物的实验研究指出，在异位妊娠发生中吸烟可能通过下列一种或几种化学机制而起作用；（1）延迟排卵；（2）改变输卵管和子宫的能动性；（3）改变免疫力。Knoll等[45]通过对游离大鼠输卵管的漏斗部灌注含有香烟成分的溶液，测定漏斗部纤毛摆动的频率（CBF），发现当浓度增加时可以强烈抑制CBF，也说明了吸烟与异位妊娠的关系。Mona[46]等发现吸烟的孕龄妇女发生异位妊娠是对照组的1.9倍。香烟中的尼古丁可降低细胞和体液免疫应答，从而增加盆腔感染的危险，导致卵管解剖结构异常；尼古丁还有抗雌激素的作用，引起输卵管纤毛逆蠕动而推学迟卵进入子宫而形成异位妊娠。Bouger[9]的研究发现吸烟与生殖系统感染病史为异位妊娠发病的两个最主要的危险因素。

　　阴道冲洗：阴道冲洗曾一度盛行于欧美地区但也带来了不良的后果。其中之一便是增加异位妊娠的危险。Seifer[47]认为冲洗或者作为一种独立作用因素引起感染，或者作为辅助因素促进感染的发展，此外，冲洗液本身可能对输卵管的纤毛上皮有毒害作用。David[48]也报道黑人妇女中阴道冲洗与异位妊娠密切相关（调整OR=3.8）。

Seifer[9][11]不少研究还发现，多个性伴侣、初次性交年龄过早均为异位妊娠危险因素。

　　8、胚胎缺陷及染色本异常

　　Bouger[49]等提出了胚胎异常的假设并进行验证，认为胚胎异常造成的异常卵细胞沿输卵管的无效运行在异位妊娠发病中起到作用。Karkoski[50]等对异位妊娠的胚胎样本行DNA流式细胞仪计数，结果14例（33%）为非整倍体，非整倍体指数范围是1.14~2.17，说明非整倍体发生率在异位妊娠显著升高，提示这些胚胎有缺陷或胚胎DNA发生错排，甚至是滋养细胞本身DNA错排使其更具侵犯性而侵蚀输卵管。我国学者石一夏[22]认为，异位妊娠中有许多胚胎畸形，异位妊娠者染色体图像中也可见有较高比例的染色体畸形。男方精液中精子计数过低及异常精子数过高者，亦可增加异位妊娠的危险。李晓文[51]则认为，胚胎染色体异常可能导致介导胚胎细胞与子宫内膜相互识别的受体或配体蛋白发生改变，致使胚胎异位置入。Goddijn[52]等的报道。并不支持这观点，认为染色体异常不是异位妊娠的重要原因，Coste[53]也有类似报道。国外还有人[9][54]研究发现自然流产与异位妊娠发病有关，且危险性随着自然流产的次数增多而明显增大。并认为此可能与异位妊娠和自然流产的发病存在某些共同点（比如染色体的异常）有关。

　　9、免疫学的研究

　　目前对异位妊娠的发病研究有不少集中于免疫病理的细胞因子免疫的水平。Mcgee等[55]在对人输卵管G感染的粘膜组织培养的实验模型中发现粘膜感染G后，易产生a-肿瘤坏死因子（TNF-a），从而导致纤毛细胞同粘膜分离，引起输卵管炎的病理变化，从而导致异位妊娠。关于CT感染所致的异位妊娠，Vanoorhis等[25]认为主要是炎症区产生Th1样细胞因子，能有效地杀伤和清除细胞内的病原生物，有助于抑制CT感染，同时也促进炎症损害使发生纤维化和瘢痕形成，而影响输卵管的功能。另有学者[56]报道人输卵管组织中白细胞抑制因子（LIF）在异位妊娠患者中明显升高，并推测由于CT感染后，诱发输卵管液中TNF-a成倍升高，继而刺激输卵管上皮表达和分泌LIF，介导炎症反应。Marx[57]发现异位妊娠患者中完全缺乏CD56+NK细胞，而与之对照的宫内妊娠者则有充足的CD56+NK细胞。整合素β3和纤维粘连蛋白（fibronectin, FN）均为细胞黏附分子家族成员，它们介导细胞与细胞、细胞与基质间的相互作用过程。有研究表明，整合素β3参与子宫内膜“植入窗”开放过程，涉及胚胎与子宫内膜上皮的识别和黏附，FN则与胚胎向子宫内膜的进一步侵入有关[58-60]。马春杰等的研究[61]发现FN在妊娠部位输卵管的黏膜基质和基底膜的表达，显著高于分泌期正常输卵管的表达，提示在异常情况下（如炎症使输卵管上皮组织学改变），FN有可能参与了介导滞留胚胎在输卵管的黏附和侵入。

　　10、其它

　　发病季节的影响：Cagnacci[62]回顾性的分析了意大利15639例异位妊娠患者，最后发现异位妊娠的发病有两个高峰，分别在6月和12月。

　　神经系统的影响：1999美国有学者[63]对密西根州的2千多例曾有过创伤应急综合症的患者分析她们的产科并发症，并与正常对照组研究，结果显示病例组异位妊娠发病的危险性更大。

中篇:临床研究

　　一、研究的目的和意义

　　异位妊娠（ectopic pregnancy EP），是妇科常见急腹症之一。若不及时诊断和积极抢救，可危及生命。近年来，异位妊娠的发病率呈明显上升趋势。据资料统计[53]，近年来异位妊娠发病率占所有已知怀孕总数的1%。国外异位妊娠与正常妊娠之比[10]，由1970年的1:222上升至1989年的1:51；国内由1:167~322上升至1:56~93。就广州中医药大学第一附属医院妇科住院病例统计[64]，1975年~1990年16年间救治的异位妊娠仅57例；1991年~1993年3年间共63例；而1994年~1996年3年已达229例；到1997年~1999年3年间则升至324例。虽然目前异位妊娠的诊断和治疗水平有很大进步，但仍是早孕妇女死亡的最主要原因，尤其是在发展中国家。有报道[5]，在非洲发展中国家，异位妊娠的死亡率大约占1~3%。是发达国家的10倍。我国属发展中国家，经济发展不平衡，在医疗条件落后的地区，异位妊娠的死亡率相对较高。而异位妊娠病因十分复杂，所以，积极探讨异位妊娠发病的相关因素，有着以下几个方面的意义:

　　1、可预测异位妊娠发生的可能性；

　　2、对人群的生活习惯产生积极的影响，指导育龄妇女优生优育；

　　3、监测高危人群，以早期诊断，早期治疗，降低死亡率。

　　二、研究依据

　　随着异位妊娠发病率的不断升高，对异位妊娠发病相关因素的研究也愈受重视。异位妊娠发病的因素是多方面的，需要从多种方面去分析、研究。

　　异位妊娠的发病与盆腔炎有关。炎症可导致输卵管管壁粘连，管腔狭窄，或纤毛缺损，阻碍孕卵在输卵管中正常运行，从而导致异位妊娠。近年来，随着性传播疾病的患者增多，盆腔炎的发病也呈上升趋势； Bone和Greene[65]研究了121例异位妊娠组织标本，38％病例有镜下炎症性疾病的证据。Skejeldestad[12]指出在病理上有感染者较无感染者异位妊娠发病高3倍。异位妊娠与盆腔感染性疾病呈平行上升，每次盆腔感染均增加输卵管阻塞的机会，随后异位妊娠发生的机会增加。

异位妊娠的发病与输卵管手术史密切相关。输卵管手术包括绝育术、成形术、造口术、粘连松解术、输卵管吻合术及输卵管妊娠的保守性手术，均可造成输卵管腔部分阻塞或输卵管周围粘连。Swolin[65]报道伞端造口术后输卵管妊娠率为18％其他学者报道纤维腹腔镜外科输卵管造口术后宫外孕率高达27％。Decherney和Kase[65]指出，10％重复宫外孕发生在宫外孕保守手术后，27％发生在术时仅有一条输卵管者。

　　采取避孕措施（包括IUD、绝育术、事后紧急避孕药）而一旦避孕失败，则异位妊娠发病率明显增高。有报道[9][54]认为自然流产史与异位妊娠发病相关：Bouger[9]等人研究发现自然流产与异位妊娠发病有关，且危险性随着自然流产的次数增多而明显增大。并认为此可能与异位妊娠和自然流产的发病存在某些共同点（比如染色体的异常）有关。

　　生育史、人流史也是众多学者研究较多的问题，并有不同报道。此外，月经紊乱（与内分泌失调相关）、痛经病史、生活习惯、不孕史等都有可能通过影响排卵、影响孕卵通过输卵管以及阻碍受精卵宫腔种植而增加异位妊娠发病的几率。

　　三、研究的对象和方法

　　（一）研究对象和病例来源

　　研究对象：本研究以异位妊娠患者为研究对象，选用同期宫内妊娠作为对照组，并设立纳入标准和排除标准。

　　病例来源：收集2002年全年、2003年全年及2004年上半年广州中医药大学第一附属医院妇科病区收治的异位妊娠的患者419例及同期收治的正常妊娠宫内妊娠（包括早、中孕及妊娠恶阻）的患者386例。

　　（二）合格研究对象的病例选择

　　异位妊娠纳入标准：

　　1、所有经手术治疗及病理检查确诊为异位妊娠的患者或非手术治疗符合以下①②③④标准：

　　① 有停经史或无明显停经史，伴有（少数可无）阴道不规则流血史，或伴一侧下腹痛；

　　② 妇科检查，子宫常大或稍大，一侧附件或可触及包块，有压痛；

　　③ HCG阳性；

　　④ 妇科B超：子宫虽增大但宫腔内空虚，宫内未见孕囊，宫旁出现低回声区，或该区有胚芽及原始心管。

　　2、年龄20~40岁。

　　排除标准：

　　1、不符合纳入标准者；

　　2、异位妊娠合并宫内妊娠者；

　　3、年龄<20岁或>40岁。

　　宫内妊娠（对照组）的纳入标准：

　　符合以下诊断标准（1）（2）（3）（4）：

　　（1）   停经史；

　　（2）   妇检：子宫增大与停经月份相符；

　　（3）   尿HCG定性：阳性；

　　（4）   B超：宫内妊娠、活胎。

　　（三）研究内容和方法

　　1、研究内容  复习病例，记录以下方面内容：

　　（1）一般状况：年龄、婚姻状况、户籍状况（分为本市人口和外地流动人口）、职业（分为工人、农民、军人、教师、医师、护士、出纳、司机、个体商人、服务员、家庭妇女、导游、学生、文员、高科技人员、管理人员、公务员、文员、外来民工等方面统计）；

　　（2）人工流产史：统计有无人工流产史及流产的次数；

　　（3）生育史：统计有无生育史及生育的次数；

　　（4）自然流产：统计有无自然流产史及流产的次数；

　　（5）输卵管手术史：统计有无输卵管手术史；

　　（6）剖宫产手术史：统计有无剖宫产手术史；

　　（7）阑尾手术史：统计有无阑尾手术史；

　　（8）不孕症病史：有无不孕症史、有无IVF-ET史，是否有采用药物诱发排卵病史；

　　（9）有无采取IUD避孕：统计是否有带IUD；

　　（10）月经不调病史：统计是否有月经先期、月经后期、月经先后不定期、经期延长；

　　（11）发病节气：统计发病的节气，即立春、雨水、惊蛰、春分、清明、谷雨、立夏、小满、芒种、夏至、小暑、大暑、立秋、处暑、白露、秋分、寒露、霜降、立冬、小雪、大雪、冬至、小寒、大寒。

　　2、研究方法

　　采用回顾性的病例-对照研究（case-control study）方法，分析病例组（异位妊娠）与对照组的上述各因素的差异。用SPSS10.0软件包进行统计分析，计量资料的比较用t检验，计数资料的分析用X2检验、四格表资料的确切概率法，多因素分析多元（logistic）回归分析。

　　四、结果与分析

　　（一）、两组一般情况的均衡性比较 

　　1. 年龄的比较：病例（异位妊娠）组年龄为28.60±4.98岁，对照组年龄为27.99±4.85岁，经t检验（t=1.7489），P＝0.0807>0.05，无显著性差异。

　　2. 职业、文化程度、户籍的比较（表1）

表1  两组职业、文化程度、户籍的比较

　　从表1可以看出，两组在职业、文化程度及户籍构成上均无显著性差异。

　　（二）、两组月经史的比较（表2）

表2  两组月经史的比较（X2检验）

　　X²=1.9025，P=0.1678>0.05，两组在月经史上差异无显著性。

　　（三）、两组痛经史的比较（表3）

表3  两组痛经史的比较

　　X²=40.7044，P=0.0000<0.01，两组在输卵管手术史上差异有显著性，说明异位妊娠有输卵管手术史者较多。< span="">

　　（六）、两组阑尾手术史的比较（表6）

　　此图为2002年异位妊娠发病节气图，横坐标1至24分别代表立春、雨水、惊蛰、春分、清明、谷雨、立夏、小满、芒种、夏至、小暑、大暑、立秋、处暑、白露、秋分、寒露、霜降、立冬、小雪、大雪、冬至、小寒和大寒24个节气；纵坐标代表发病人数。从图中可以看出，在节气11（小暑）时有一个明显的发病高峰。由于2002年的对照组中，部分病例无节气的记录，故未与对照。

　　图2中，实心圆点为异位妊娠组，空心圆点为对照组。从图中可看出：异位妊娠的发病有3个高峰期，分别在第6个节气（谷雨）、第13个节气（立秋）和第19个节气（立冬）。同时对照组的高峰期也与之相似。但据此不能说明异位妊娠的真正发病高峰期在此3个节气，也可能与孕高峰有关。

　　取月经史、痛经史、盆腔炎史、输卵管手术史、阑尾手术史、剖宫产史、生育史、人流史、自然流产史、IUD共10个危险因素做Logistic回归分析 (见表12)。

　　Logistic回归分析结果表明，盆腔炎病史、输卵管手术史、生育史、人流史、IUD、剖宫产史与异位妊娠的发生有较密切的关系：有盆腔炎病史与无盆腔炎病史相比，发病（异位妊娠）的优势比为1.8919；说明有盆腔炎病史的发病危险是无盆腔炎病史的近2倍；有输卵管手术史者与无输卵管手术史者相比，发病（异位妊娠）优势比为4.1722，说明有输卵管手术史的发病危险是无输卵管手术史妊娠妇女发病危险的4倍多；有生育史者与无生育史者相比，发病（异位妊娠）优势比为2.8647，说明有生育史的发病危险是无生育史妇女发病危险的近3倍；有人流史者与无人流史者相比，发病（异位妊娠）优势比为1.5006，说明有人流史者的发病危险是无人流史者发病危险的1.5倍；有剖宫产病史与无剖宫产相比，发病（异位妊娠）的优势比为2.4061，说明有剖宫产病史的发病危险是无剖宫产病史发病危险的2倍多；有IUD者与无IUD者相比，发病（异位妊娠）优势比为9.8708，说明有IUD者的发病危险是无IUD者的发病危险近10倍。而月经正常与否、有无痛经史、有无自然流产病史及阑尾手术史与异位妊娠的发病无显著相关。

下篇: 讨论与结论

　　异位妊娠发病率的升高引起了众多学者对异位妊娠发病相关因素的重视，尽管在某些方面的观点较为确切而一致，如盆腔炎、输卵管手术史是高危因素，但在许多方面也存在争议。更有一些方面有待进一步去研究。广州中医药大学第一附属医院妇科是国家级重点专科，妇科病人量大，入院治疗的异位妊娠及妊娠恶阻、早、中孕患者多，为进行较大样本含量的研究工作打下了较好的基础。纵观近十年的国内外研究报道，异位妊娠的发病与多种因素相关，各个地区之间也有一定差别。现就本研究的结果进行逐一讨论。

　　一、  异位妊娠与盆腔炎史的关系

　　比较公认的观点是盆腔炎是引起异位妊娠的常见原因。本研究亦认为盆腔炎史与异位妊娠发病密切相关（优势比OR=1.8919，95％可信区间CI：1.0084~3.5498）。盆腔炎（尤其是与性传播疾病相关的盆腔炎）发病率的增高，可能导致异位妊娠发病率的增高。炎症时的炎性渗出、输卵管粘膜上皮的破坏可导致粘膜皱襞变平或相互粘连变形，使管腔狭窄。感染也可通过淋巴和血液播散，导致输卵管周围炎，造成输卵管周围粘连，输卵管扭曲、管腔狭窄，管壁肌肉蠕动减弱。有人[65]报道415例盆腔炎妇女，在第1、2、3、次盆腔炎后输卵管阻塞的发生率分别为13％、35％和75％，一次盆腔感染后宫外孕与宫内妊娠之比为1:24，而对照组为1:147，上升6倍之多。输卵管粘连、伞端破坏最常见的病因是衣原体、淋菌  需氧菌、厌氧菌的混合感染。已有报道研究异位妊娠与性传播病原体的关系，本研究异位妊娠组有较多支原体、衣原体的检查（在宫颈管取材），但对照组病历缺乏对照。近来[66]有国内学者通过实验报道：直接对着床部位的输卵管组织或子宫蜕膜组织进行检测，较临床资料中对宫颈或分泌物进行检测能更直接地反映着床部位正常与否与淋球菌（NG）、解脲支原体（UU）及沙眼衣原体（CT）三种病原体的关系，研究表明，输卵管妊娠部位组中的NG、UU、CT阳性率明显高于正常足月妊娠的宫内蜕膜组织（P<0.01或0.05），提示输卵管的发生与生殖道ng、uu、ct感染密切相关。< span="">

　　二、  异位妊娠与人流史及生育史的关系

　　本研究结果显示病例组人流次数为1.3007±1.4143，对照组为0.2202±0.5104，t值为7.7528，P<0.001（OR=1.5006, 95%可信区间CI: 1.3031~1.7279）；生育次数病例组0.8186±0.9736，对照组生育次数为0.2202±0.5104，t=11.0419，P值<0.001（OR=2.8647, 95%可信区间CI:　2.1831~3.7590），故认为人流史与生育史与异位妊娠发病密切相关。此与Tharaux-Deneux的报道[29]相似，Tharaux研究认为，人流术是异位妊娠发病的高危因素。人工流产作为避孕失败的补救措施，可能会产生一些术后并发症，如盆腔以及生殖系统感染、部分妊娠组织物滞留、月经失调、宫颈宫腔粘连等。盆腔炎症可影响输卵管的管腔及其周围组织。炎症不严重时，输卵管上皮被破坏、管腔未完全被堵塞而粘膜皱褶有粘连，以致管腔变为狭窄而不规则，受精卵通过时受阻，未到宫腔已发育到一定程度，不得不在输卵管着床，以致发生异位妊娠；还有人[67]通过对3百多例宫外孕及宫内正常妊娠的研究，发现以往有过人工流产史的妇女发生异位妊娠的危险性大约是没有人工流产史妇女的两倍，而且随人工流产次数增多危险性也随之增大。但Bouger[9]的研究则认为人流术并未显著，增加异位妊娠的危险（OR=1.1，95％CI: 0.8~1.6），但单纯药流使异位妊娠的危险增加（OR=2.8，95％CI: 1.1~7.2），并解释感染是重要原因，因为药流后不像人流术后常规用抗生素预防感染。随着1995年米非司酮在临床的广泛推广，选择药物流产的数目明显增多，但是药流不全，排出胚胎后反复出血，阴道流血时间长，为细菌提供了良好的滋生环境，均增加了盆腔感染的机会。人工流产则由于机械性损伤而使集体抵抗力下降，宫颈内口松弛，宫腔粘膜损伤。易使细菌上行感染而致子宫、输卵管炎症。也有人认为人工流产史与异位妊娠不相关，国内蔡坚则报道[27]人工流产次数剖宫产手术与异位妊娠无显著相关，但妊娠次数的增加与异位妊娠有着显著相关性。本研究认为，生育次数的增多引起异位妊娠发病的风险增高亦有可能与感染机会增多有关。

　　三、  异位妊娠与输卵管手术史的关系

　　直接涉及到输卵管的手术（包括绝育术、成形术、造口术、粘连分解术、异位妊娠手术等）是引起异位妊娠的重要原因。本研究结果显示：输卵管手术史病例组66例及对照组10例，二者X2=40.7044，P=0.0000<0.01，两组输卵管手术史差异有显著性，显示输卵管手术史是异位妊娠发病的高危因素（优势比OR=4.1722，95％可信CI: 2.0240~8.6005）。这个比率尚明显低于薛风霞[68]的报道。薛氏的研究认为输卵管手术使异位妊娠发病的危险增加了9.3~21倍。手术可造成输卵管腔部分阻塞或输卵管周围粘连，从而增加异位妊娠的风险。一般认为，越是破坏性绝育手术如伴电凝，异位妊娠发生率越高。McCausland复习文献指出，腹腔镜电凝术后发生的妊娠，51％是异位妊娠，而非腹腔镜电凝技术后异位妊娠仅占12％。可能与电凝术破坏了极广的组织，发生了子宫腹膜瘘、输卵管瘘、及输卵管内膜炎有关，且这种妊娠多数位于电凝输卵管的远端[65]。黄志敏[69]分析了43例输卵管绝育术后异位妊娠患者，提出预防措施：严格掌握手术时间，月经干净3－7天为宜，月经后半期及有性生活史者为禁忌症；产后、人流后或输卵管水肿者，结扎线松紧应适宜，过紧宜断裂，松则水肿消退后结扎线宜滑脱；结扎部位选择输卵管峡部最细处，经过结扎使管腔完全阻断；推广抽芯包埋法，切除管腔不少于50px，近端包埋一定要严密，缝合系膜时避免丝线贯穿管腔，同时缝线不能过紧而使两端距离太近。

　　四、  异位妊娠与IUD的关系

　　IUD与异位妊娠的发病关系一直存在争议。本研究结果充分显示异位妊娠与IUD密切相关（优势比OR=9.8708，95％可信区间CI: 1.1936~81.6308）。Xu等[70]综合分析1977~1994年关于IUD和异位妊娠关系的报道，发现当发病时仍在应用IUD者，当以妊娠妇女作为对照组时，其发病危险性增高；当以非妊娠妇女作为对照组时，危险度不增加。对发病前用过IUD目前已不用者，无论以妊娠妇女或非妊娠妇女作为对照组，均显示可以轻微增加异位妊娠的危险性。带药IUD的应用为避孕方法开拓了新领域，Sivin[71]发现含铜及含激素IUD两者的妊娠率相接近，但含铜IUD异位妊娠发生率远较含激素者低。对于含铜IUD，在其应用的前两年内，其面积的大小与异位妊娠发生率有明显关系，表面积在350~380mm2者异位妊娠发生率明显低于表面积为200mm2者，而含孕激素与含左旋18-甲炔若酮两者比较，异位妊娠发生率接近。我国目前使用的IUD多为不含药物的金属单环，其作用机制：在子宫腔内均引起局部组织炎症反应，大量白细胞渗出，子宫内膜的纤溶酶原活性增高，可促使子宫腔中纤维蛋白溶解，IUD使血清中IgG及IgM含量增高，在一定程度上破坏了正常着床所允许的免疫耐受性，因而阻碍胚胎着床。上述因素有可能阻碍或延迟孕卵向宫腔转移而发生输卵管妊娠。而释放孕激素的IUD有可能因为影响输卵管的蠕动频率，而增加产生异位妊娠的可能。王光辉[72]的研究也认为IUD在异位妊娠发病密切相关，电镜下观察IUD妇女的输卵管粘膜，其纤毛细胞明显减少，分泌细胞增多，且有大量白细胞浸润，形成输卵管炎为其发病机理。张立英等[73]研究表明宫内节育器避孕失败后，发生异位妊娠的危险性增大，且以TCu防止异位妊娠发生的效果最佳，而且在有效使用时有明显降低异位妊娠的危险。Sandvei[74]回顾性分析25例卵巢妊娠的患者，其中17例（68％）仍在原子宫腔内，使用IUD者卵巢妊娠的发生率较不用者高6倍，同时发现IUD使用者输卵管间质中有大量的肥大细胞。故认为输卵管粘膜细胞纤毛的脱落，输卵管肌层肥大细胞的增多及其介质前列腺素的增加可能在改变输卵管蠕动中起重要作用，从而为卵巢部位的受精、着床创造了有利条件。国内李宝珠也报道[75]卵巢妊娠发生率，带宫内节育器组明显高于不带宫内节育器组，并认为宫内节育器对宫内妊娠及部分输卵管妊娠有阻止作用，但对卵巢妊娠无阻止作用。认为宫内节育器使前列腺素分泌增加，造成输卵管的逆蠕动使受精卵反向运动种植于卵巢内，李氏所报道的异位妊娠136例中有3例是卵巢妊娠，且均为带器者。

　　五、  异位妊娠与剖宫产手术史的关系

　　本研究结果中有剖宫产者病例组28例及对照组8例，二者X2=0.00016，  P=0.00016<0.01，两组剖宫产史差异有显著性，显示剖宫产术也是异位妊娠的高危因素（优势比OR=2.4061，95％可信区间CI: 1.0188~5.6826）。这与某些文献报道的相似。如纪文术等报道[76]，在异位妊娠发病中剖宫产与自然分娩组的发生率分别为70.95％、29.07％，差异有显著性（P<0.01），说明剖宫产术后的异位妊娠发病率增高。陈芸[77]则认为剖宫产者异位妊娠发生在剖宫产术后1~5年内最多，1年内及10年以上发病率明显减少，提示孕峰期亦是异位妊娠高峰期。陈氏认为剖宫产对异位妊娠可能造成的影响可能与下列因素有关：在剖宫手术产中过分的牵拉摩擦而引起的输卵管炎及影响输卵管的正常蠕动。陈新华[18]则认为剖宫产术后的盆腔粘连是引起异位妊娠发病增高的原因。周清平等报道[78]了剖宫产术后2例宫颈妊娠患者，分析可能的原因是孕卵发育与子宫内膜不同步而种植与宫颈管；孕卵在宫腔游离是遇到子宫疤痕阻挡，而无法选择最佳种植部位；疤痕子宫内膜不适合胚胎种植等。王伟民等还报道[79]一种新的剖宫产远期并发症，即子宫峡部剖宫产切口处早期妊娠：王氏报道14例病例，分别为1996~1999年的剖腹产患者，结论是认为子宫峡部剖宫产切口处妊娠是剖宫产的一种远期并发症。< span="">

　　六、  异位妊娠与自然流产史的关系

　　近年来有关于异位妊娠与自然流产史的报道，但国内较少，自然流产的原因较复杂，有些自然流产是不明原因的。不少自然流产除染色体的异常外，尚与免疫、内分泌等因素有关。本研究中有自然流产史者病例组17例及对照组12例，二者X2=0.0907，P=0.7633>0.05，两组剖腹产史差异无显著性，未发现自然流产与异位妊娠显著相关。2003年12月国外有人通过对803例异位妊娠及1683例宫内妊娠的病例对照研究[9]发现自然流产与异位妊娠发病相关。该学者报道发现有3－4次自然流产史的患者其异位妊娠的风险显著升高，有人[80]就认为这可能与一个中间因素——感染有关；另有人[81] [54] [31]就研究发现这与染色体及荷尔蒙分泌异常有关。本人认为自然流产与异位妊娠的关系值得进一步探讨。本结果未得出有意义的结论可能与样本量仍不够大有关。

　　七、  异位妊娠与痛经史的关系

　　 痛经是指与月经关系密切的下腹痛。 痛经包括原发性痛经（无盆腔器质性病变，有称功能性病变）及继发性痛经（指器质性病变引起的痛经，其原因与子宫内膜异位症、盆腔感染及内分泌因素、子宫发育不良有关）。事实上，不少原发性痛经可能有轻度的子宫内膜异位症。Dadis[65]对49例16.6±1.4岁痛经者腹腔镜证实为子宫内膜异位症。通过研究异位妊娠与痛经史的关系，也可间接反映异位妊娠与子宫内膜异位症的关系。本组病例中，异位妊娠组痛经者93例；对照组痛经者67例。X2=2.9531，P=0.08574>0.05，两组痛经史差异无显著性。但有报道发现异位妊娠发病与子宫内膜异位症有关。张海萍[82]认为异位的子宫内膜随月经脱落出血，引起盆腔粘连，使输卵管扭曲变形，造成通而不畅，导致宫外孕。饶术成[81]认为：若内异症发生在间质部，一方面由于间质增厚，致管腔狭窄或阻塞，孕卵难以通过，另一方面史当孕卵到达间质部而与异位的内膜接触时，像正常妊娠一样，合体细胞会分泌一种溶解蛋白分解酶，侵蚀异位内膜让孕卵植入其中发育。本研究得出无意义的结论，也可能与痛经的混杂因素有关，也有不少痛经者主要病因是精神过度紧张。 

　　八、  异位妊娠与月经不调的关系     

　　月经不调在某种程度上反应了内分泌的失调。Fernandez[31]认为荷尔蒙因素是发生异位妊娠的另一个重要原因。正常情况下，孕卵是在体内雌孕激素养比例适当条件下由输卵管平滑肌和纤毛协同作用送入宫腔，这一平衡的打破可导致异位妊娠。但本组病例研究的结果未得出有意义的结论。本组病例中，异位妊娠组月经紊乱者55例；对照组痛经者64例。X2=2.8324, P=0.0924>0.05，两组月经不调史差异无显著性。刘珍[83]]研究认为病例组黄体功能不足是引起既往不孕的原因，也是引起此次异位妊娠的直接因素。因为低浓度孕激素改变输卵管电生理特征，使输卵管功能障碍，不利于卵子输送，导致较高的异位妊娠率。黄体功能不全，孕激素低下还可使子宫内膜发育不全，不适宜孕卵着床，导致流产和异位妊娠。石一夏[22] 认为泌乳素增高可抑制黄体功能，故高泌乳素和黄体功能不全常同时存在，则更有可能导致不孕和异位妊娠。由于病例组及对照组缺乏更直接的内分泌6项检查结果，故希望通过探讨异位妊娠与月经失调的关系而发现异位妊娠与内分泌失调是否存在某种关系。本研究中月经不调包括：月经先期、后期（月经提前或超过时间大于7天；月经经期延长（月经持续时间大于7天）；月经先后不定期，未包括功血及闭经。而闭经与功血可能更能反应患者内分泌激素水平的紊乱。

　　九、  异位妊娠与不孕史的关系

　　异位妊娠与不孕史存在某种相关。但本组病例中由于有不孕史的病例较少，故未能做统计学分析。不孕的原因可能是输卵管炎症，因为炎症而引起异位妊娠（前面已有论述）；也可能是因为免疫功能失调（免疫性不孕），已有研究[55]表明异位妊娠患者存在着某种免疫功能的缺陷和失调。还可能是因为内分泌失调及排卵功能失调，早有资料研究表明[40]，因内分泌失调而引起的不孕者，孕后异位妊娠的发病率较高，而采用药物诱发排卵者，异位妊娠的发生率高于自发排卵者。Nordens[40]发现有1年以上未采取避孕措施而未孕的妇女，其发生异位妊娠的危险性增高了7倍；此外针对不孕患者的人工辅助生育技术（ART）如体外受精-胚胎移植（IVF-ET）等，也明显增加了异位妊娠的发病率[43]。

　　十、  异位妊娠与阑尾炎手术史的关系

　　阑尾炎手术史也曾被一些学者纳入异位妊娠发病相关因素的观察指标。主要考虑阑尾炎手术作为一种腹部手术，位置又较靠近右侧输卵管和右侧卵巢。炎症时的渗出和增生以及手术后的粘连是否会影响右侧输卵管的功能，从而增加异位妊娠发病的风险。本研究得出的结论是否定的，X2＝0.5999，P＝0.4386>0.05，表明阑尾炎手术史与异位妊娠发病无显著性差异。这与许天敏的报道[84]相似，许氏研究了712例异位妊娠患者，结果认为阑尾手术并未使异位妊娠发病的风险增加。有人还报道了异位妊娠发病与阑尾炎的相关性，亦认为差异无显著性。

　　十一、    异位妊娠与节气的关系

　　节气是古代先民们通过观察天象、气象和物象的变化，认识到自然界斗转星移，寒暑往来的规律性。二十四节气依次为立春、雨水、惊蛰、春分、清明、谷雨、立夏、小满、芒种、夏至、小暑、大暑、立秋、处暑、白露、秋分、寒露、霜降、立冬、小雪、大雪、冬至、小寒和大寒。节气实际上是指太阳在黄道上的位置，也表示地球在公转轨道上的位置，以及地球自转轴和公转轨道斜交而成的角度。二十四节气的名称反映了天文、气候、物候等自然现象。如二分、二至、四立反映四季的变化；小暑、大暑、处暑、小寒、大寒反映气温的变化；雨水、谷雨、白露、寒露、霜降、小雪、大雪反映雨量的变化；惊蛰、清明、谷雨、小满、芒种、反映物候现象。祖国医学中不论发病病因病机、临床诊治及养生保健等与节气都存在着某种关系。本研究试图探讨异位妊娠与节气的关系，研究数据表明，2002年在小暑发病人数20，有一个明显的高峰，但由于2002年不少病历缺乏节气的对照，故不能与孕高峰相区分，有可能孕高峰也是异位妊娠的发病高峰。实事上，在缺乏对照组的情况下，也可采用Hewitt[85]提出的简单序列法进行分析，因未找到原始方法，故未予检验，这方面值得进一步深入研究。

　　十二、    异位妊娠与生活习惯的关系

　　1.吸烟： 随着人们生活习惯的改变，我国女性吸烟的人数在不断增加。吸烟史与异位妊娠的关系不容忽视，国外的报道较多，也较倾向于认可吸烟与异位妊娠发病相关。有人甚至研究发现吸烟和盆腔炎在异位妊娠发病中同等重要。国内许天敏等[84]通过总结712例异位妊娠发病情况，认为吸烟在异位妊娠发病中起到了相关作用。本研究中未将此项指标纳入研究范围，主要因为大部分的病例中，吸烟史的记录较少，最后将此项内容删除。吸烟也有可能是异位妊娠发病的的危险因素，有研究表明[65]尼古丁引起输卵管纤毛的逆蠕动，而降低输卵管的活性，推迟卵细胞进入宫腔以及胚泡的形成和种植，改变输卵管和子宫的能动性，改变免疫力。

　　2.阴道冲洗： 国外曾一度风行阴道冲洗，国内对于阴道炎的病人也较多使用阴道冲洗，不少医院住院部常把阴道冲洗作为一种治疗常规。那么，阴道冲洗在治疗、预防疾病的同时，有可能带来那些不良的后果呢？研究证明，冲洗和异位妊娠发病也密切相关。Kendrick[86]等对197例手术证实为异位妊娠的妇女进行研究，同时以882例有分娩史和237例要求中止妊娠的妇女作为对照，结果冲洗者异位妊娠的风险增高（OR=3.8, 95%CI=1.6~8.9），且风险随累计时间的增加而增加。此外，阴道冲洗可能通过增加盆腔炎及性病的风险而增加异位妊娠的风险。Scholes[87]等研究1组131例18~40岁确诊急性PID的妇女。结果在被调查前3个月进行冲洗的妇女控制其它可计量的危险因素后患PID的风险为OR=2.1（95％CI=1.2~3.9）。至少每周冲洗1次者相对于很少冲洗者（OR=1.8，95%CI=1.0~3.4）有较高的风险（OR=3.9，95%CI=1.4~10.9），而在以感染为原因的妇女中则有最高风险（OR=7.9，95%CI=2.6~24.2）。对冲洗与性传播疾病（sexually transmitted disease, STD）相关性的研究较少，结果提示冲洗可能与STD感染增高有关，尽管也可能是患STD可能性大的妇女更倾向进行冲洗[88]。Joesoef等[89]对599例妊娠妇女进行了一项产前研究，发现STD与冲洗的习惯相关，用成品制剂或称之为荽叶的传统用品的妇女患STD的风险较之从不冲洗的妇女有实质性的升高（OR=9.4，95%CI=1.8~50.3）。性生活后仅用水冲洗与STD无关。Scholes[90]等研究冲洗与衣原体（chlamydia trachomatis, Ct）感染的关系，在1692例18~34岁的妇女中宫颈Ct培养阳性率3.4%。在研究前12个月冲洗的妇女较不冲洗的妇女Ct感染的风险增高（OR=2.29，95%CI=1.22~4.30）。冲洗频繁的妇女Ct检出率增高：冲洗1~3次/月，（OR=2.60，95%CI=1.29~5.24）；冲洗>4次/月，（OR=3.84，95%CI=1.26~11.70），这一结果在去除因感染而冲洗的妇女后有进一步升高。

　　十三、    本研究的不足之处

　　对照组的选择尚有不足。作为异位妊娠的对照组，应是将所有宫内妊娠来对照，本研究其实只选择了其中的一部分，而这一部分不能完全地代表总体。尤其由于广州中医药大学第一附属医学院没有产科，这样就缺乏正常分娩者作为对照。

　　作为一种回顾性地研究，不可能像前瞻性地研究那样，把想要观察的因素全面地、较为准确地记录下来。而是有什么记录，才能分析什么，对一些有疑问或遗漏的资料也很难加以追问或补充。如本研究想观察吸烟对异位妊娠的影响，或者其配偶吸烟对患者的影响，这些都欠缺较完整的记录。又如想观察异位妊娠发病与感染沙眼衣原体、支原体的关系，虽然不少异位妊娠患者有此方面的检查结果，但对照组几乎没有。

　　十四、    今后的研究方向

　　异位妊娠与节气的关系：国内尚无此方面的报道，而国外已有学者研究异位妊娠发病的季节规律性。Cagnacci[62]发现异位妊娠的发病有两个高峰：一个在6月；一个在12月。由于时间紧凑，本研究在此方面，只发现2002年异位妊娠在小暑有一个明显的高峰，但欠缺对照；而且节气有24个，需要较大的样本量来探讨其中的规律。

　　异位妊娠与免疫失调的关系：本研究中就发现有些患者，没有明显感染史及手术史，月经也较规律，第一次怀孕就是宫外孕，是否存在一些免疫失调的因素？可以更深入地从细胞因子方面探讨发病的相关因素。

参考文献：略